病例摘要
患者27岁，拉美裔，G2P1，既往患系统性红斑狼疮（SLE）。目前已妊娠25w+6，因一周来进行性呼吸困难，咳嗽、咳痰、流涕，疲乏入院。
患者17岁时诊断为SLE，当时表现为盘状红斑、关节炎、多发单神经炎、雷诺现象，伴ANA，dsDNA阳性。21岁时经活检证实为V型狼疮，曾应用大剂量激素、MMF和依那普利进行治疗。患者血清学ANA1:，Ro、RNP、Sm、dsDNA抗体阳性，低补体血症，aPL阴性。患者合并原发性胆汁性胆管炎（PBC），应用熊去氧胆酸治疗。
既往曾应用硫唑嘌呤（AZA）（并发了胰腺炎），吗替麦考酚酯（MMF）（因医保问题停用），环磷酰胺（CYC）（出现血细胞减少），利妥昔单抗（治疗效果不佳），他克莫司（治疗效果不佳），贝利木单抗。
患者年计划妊娠1次，在妊娠前6个月，患者从MMF更换为CYC。妊娠过程中出现贫血、浆膜炎，血压升高，8g/d的蛋白尿，进行性加重的皮疹。妊娠期间在原有药物基础上给予泼尼松30mg/d以及丙种球蛋白治疗。妊娠36周时患者因胎膜早破、臀位等因素行剖宫产。产后仍然有高血压。在第一次妊娠后，患者植入了宫内节育器，并在尿蛋白3g/d时恢复应用MMF。
然而患者因宫内节育器脱落而导致意外怀孕，发现时可见宫内孕囊7w+4。立即加用CYCmgbid，羟氯喹（HCQ）mgqd，补充钙剂剂维生素D，熊去氧胆酸mgtid，拉贝洛尔mgbid，左旋甲状腺素mgqd，阿司匹林81mgqd，泼尼松20mgqd。在该患者明确妊娠时，她的皮肤病变开始活动，同时尿蛋白/肌酐为7.48，C3是65mg/dl，C4是15mg/dl。向患者交代妊娠风险以及应用MMF的致畸风险。患者坚持妊娠。停用MMF，CYC加量至mgbid（选择CYC的原因是，患者在前一次妊娠成功时使用的就是此药），泼尼松20mgqd，以及加用拉贝洛儿及呋塞米。
妊娠22周时患者再次就诊于门诊，主诉呼吸困难加重，考虑其容量负荷过重，将呋塞米剂量加至80mgqd。
妊娠25周+6，患者因一周来进行性呼吸困难，咳嗽、咳痰、流涕，疲乏入院。血肌酐是0.88mg/dl,24h尿蛋白是1.6g,C3为mg/dl,C4为18mg/dl，尿常规未见病理管型，红细胞0/HP，白细胞5~10/HP。胸片示左下肺实变，考虑肺部感染，痰培养结果显示为甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌。患者近期应用激素10~20mg，因此感染风险较高。给予患者万古霉素及头孢曲松治疗，将激素更换为静脉甲强龙16mgqd以增强生物利用度，并停用CYC。在这样的治疗方案下，患者进展为急性呼吸窘迫综合征（ARDS）行气管插管，进行性少尿，行肾脏替代治疗。因患者持续呼吸频率及心率较快，拔管较为困难。
为了改善患者的呼吸困难，在妊娠26w+6时，进行了急诊剖宫产，娩出活产男婴，Apgar评分2-4，体重g。剖宫产后患者出现补体下降（C3,46mg/dl;C4,10mg/dl），dsDNA22IU/ml，24小时尿蛋白2.2g，血红蛋白6.8g/dl，血涂片可见1+细胞破碎，血小板×/L，尿中可见颗粒管型。
产后3天行肾穿，结果示血栓性微血管病（TMA），稳定的V型狼疮，重叠急性肾小管坏死。进一步验证TMA，发现aPL阴性，ADAMTS13阴性，拟诊为非典型溶血尿毒综合征（aHUS）。应用血浆置换、依库珠单抗（Eculizumab）联合治疗，患者逐渐拔管，并脱离氧气。患者肾功能在2周内逐渐改善，并脱离肾脏替代治疗。患者在接近出院时出现了不可逆的不明原因凝血功能障碍，最终死亡。按家人意愿未进行尸检。
讨论
患者急性肾衰的鉴别诊断包括：狼疮肾炎、子痫前期、急性肾小管坏死、高血压急症以及血栓性微血管病。
妊娠期行肾穿出现并发症风险更高，但并非禁忌。狼疮肾导致急性肾衰可能性很高，因为患者存在V型狼疮肾炎的基础。怀孕期间患者的病情发作可能会遵循相同的器官模式作为疾病活动模式。但该患者此次发病时dsDNA滴度较低，补体正常，尿沉渣轻微异常，并不支持狼疮肾炎活动。
子痫前期表现为高血压、蛋白尿，在大于20%的SLE妊娠人群中出现。SLE合并抗磷脂综合征（APS）的患者在妊娠中出现子痫前期风险更高，这个患者遵循EULAR的推荐给予低剂量阿司匹林，以预防子痫前期及早产。推荐低剂量的阿司匹林支持起始于妊娠之前或在妊娠16周之前，此患者是在孕7w时发现妊娠时加用的。
尽管这个患者子痫前期风险很高，但她在合并脓毒症时出现了低血压。此患者进行性加重的蛋白尿使其有血栓风险，但并未给予抗凝治疗。为了明确诊断，指导治疗，肾活检非常重要。此患者的肾穿病理结果显示为血栓性微血管病（TMA），无肾小球内皮增生。
TMA是一组以血小板减少、微血管性溶血性贫血以及肾衰为主要表现的临床综合征。此患者存在上述所有表现。血栓性血小板减少性紫癜（TTP），是一种更为常见的获得性原发性TMA，此患者由于ADAMTS13水平正常，排除了TTP的诊断。
子痫前期可致TMA，但TMA更常见于肾小球内皮增生，此类疾病中因血流无法通过狭窄的毛细血管而导致肾小球变大、硬化。溶血尿毒综合征（HUS）也是TMA中的一种，当TMA合并低补体血症时需警惕。HUS包括典型的HUS（志贺毒素介导），非典型HUS（aHUS），继发性HUS，以及特发性HUS。继发性HUS可继发于妊娠；溶血、肝酶升高、血小板减少综合征；药物相关；脓毒症播散性血管内凝血；自身免疫性疾病包括SLE、APS；恶性肿瘤；链球菌感染。
此患者SLE临床表现稳定，考虑SLE并非导致HUS的病因。患者脓毒症抗感染治疗有效，导致HUS可能性小。此患者反复完善aPL检查阴性，除外了APS。患者肾穿结果提示TMA，伴低补体血症，同时合并改善中的脓毒症、无SLE活动证据、ADAMTS13阴性，考虑该患者aHUS的诊断。
aHUS机制为补体替代激活途径异常，约10%的HUS为此发病机制。一线治疗方案为血浆置换，但血浆置换治疗aHUS的证据并不如治疗TTP那么强。这个患者经血浆置换治疗3天后，病情无明显改善，因此考虑开始依库珠单抗抗补体治疗。
依库珠单抗是一个抗C5的单克隆抗体，以及补体终末复合物的抑制物，阻止膜攻击复合物C5b-C9形成，以此阻止了细胞因子活化，并阻止了炎症反应消耗补体。这个药物被推荐用于PNH（阵发性血红蛋白尿）及aHUS。
尽管没有随机临床试验来评估依库珠单抗在妊娠中的使用和安全性，案例报告（aHUS）和病例分析和回顾（PNH）未发现此药物导致的孕期并发症风险增加。依库珠单抗治疗后患者的溶血性贫血和肾功能扭转，这表明补体的激活是导致她肾脏疾病的原因。
来源：Rheumatology(Oxford).Jul1;57(suppl_5):v18-v25.doi:10.3/rheumatology/key.
作者：EdensC等来源：中国风湿病公众论坛
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