Part1
左力：DAPA-CKD研究解读
一.DAPA-CKD研究设计理念
慢性肾脏病（CKD）是导致心血管疾病、全因死亡和生活质量下降的重要原因。目前被证明能延缓CKD进展的药物只有ACEI和ARB。已有大型临床研究证实，达格列净等钠葡萄糖共转运蛋白2（SGLT-2）抑制剂能够改善2型糖尿病患者的肾脏和心血管预后。DAPA-HF研究表明，无论心衰患者是否有糖尿病，达格列净都能改善患者心衰预后，降低心血管死亡风险。DAPA-CKD研究假设达格列净可以保护肾功能，改善糖尿病及非糖尿病慢性肾脏病患者的预后。
二.DAPA-CKD研究设计和患者人群1.研究目的DAPA-CKD试图评估在ACEI/ARB等标准治疗的基础上，添加达格列净对降低合并或不合并2型糖尿病的CKD患者肾脏和心血管结局风险的作用是否优于安慰剂。主要终点为包括eGFR持续下降≥50%、发生终末期肾病、肾病死亡或心血管死亡在内的复合终点。次要终点包括eGFR持续下降≥50%、发生终末期肾病、肾病死亡的复合终点，心血管死亡或心衰住院复合终点、以及全因死亡。2.研究设计主要入组标准：≥18岁；eGFR为25~75mL/min/1.73m2；UACR为~mg/g；若无禁忌，已使用稳定最大耐受剂量ACEI/ARB治疗≥4周。主要排除标准：1型糖尿病；多囊肾，狼疮性肾炎，ANCA相关性血管炎；入组前6个月内使用过免疫抑制剂治疗。DAPA-CKD是首个探索在标准治疗基础上，SGLT-2抑制剂在合并或不合并2型糖尿病的CKD患者中的肾脏结局研究，入组了广泛的肾病患者，支持达格列净在广泛蛋白尿肾病患者的结果。三.DAPA-CKD研究结果研究发现，无论是否伴有2型糖尿病，与安慰剂相比，达格列净在标准治疗基础上显著降低患者主要终点风险39%（HR0.61，95%CI0.51~0.72，P0.）。主要终点结果在次要终点方面，与安慰剂相比，达格列净显著降低肾脏特异性终点44%，包括eGFR持续下降≥50%、发生终末期肾病或肾病死亡，维持性透析、肾移植或肾病死亡风险降低34%。另外，就心血管死亡或心衰住院的次要终点而言，达格列净较安慰剂组显著降低29%（HR0.69，95%CI0.53~0.88），全因死亡风险显著降低31%（HR0.69，95%CI0.53~0.88）。在安全性方面，达格列净不良事件数与安慰剂相当，安全性良好，进一步验证了达格列净的安全性数据。上述结果表明，对于CKD患者，无论是否合并2型糖尿病，达格列净相比于安慰剂可降低肾衰风险，降低心血管死亡或因心衰住院风险，并延长患者生存期。此外，达格列净具有良好的耐受性，与既往研究显示的安全性一致。年KDIGO慢性肾脏病患者糖尿病管理指南推荐SGLT-2抑制剂与二甲双胍共同作为糖尿病合并CKD患者的一线治疗药物。Part
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姬秋和：从预防到治疗--SGLT-2抑制剂与糖尿病肾病的全程管理
一.糖尿病肾病的预防
1.糖尿病肾病防治现状目前，糖尿病已超过慢性肾小球肾炎，成为中国CKD的首要病因，与此同时，糖尿病合并CKD的患病率有所升高。与非糖尿病肾病相比，糖尿病肾病患者的预后更差，但目前这部分患者的知晓率、筛查率、诊断率均较低。
蛋白尿和eGFR是评估糖尿病患者肾脏并发症的重要指标。蛋白尿是慢性肾病进展的危险因素。研究显示，基线尿蛋白阳性可使CKD进展风险显著增加，且蛋白尿水平越高，CKD进展风险越大。因此，2型糖尿病患者确诊后应立即进行蛋白尿等相关筛查并定期随访，并尽早干预治疗。我国及亚洲多国糖尿病肾病的治疗及控制率不容乐观，应强调积极筛查、早期发现、综合干预，改善糖尿病肾病的防治现状。2.治疗进展1年RENAAL和IDNT研究证实了RAAS抑制剂对T2DM合并CKD患者的肾脏硬终点获益，从此ACEI/ARB的肾脏获益受到指南推荐，成为糖尿病合并CKD标准治疗药物。虽然RAASi治疗带来了CKD治疗的一次变革，但是糖尿病合并肾病患者残余风险仍然很高。过去20多年，众多CKD新药研究均以失败告终！直至SGLT-2抑制剂相关研究的发布，终于迎来了糖尿病合并CKD阴云中的一线曙光！SGLT-2抑制剂引领了CKD防治的二次革命，依赖新型作用机制，能够综合管理糖尿病合并肾病患者的危险因素。DECLARE-TIMI58研究试图在广泛、早期人群中（平均eGFR85ml/min/1.73m2，超过90%患者eGFR60ml/min/1.73m2），评估达格列净对2型糖尿病的心肾终点的影响。研究纳入例≥40岁以上的2型糖尿病患者，1:1随机分为达格列净（10mg每天）或安慰剂治疗组，中位随访时间为4.2年。主要终点包括心血管死亡、心梗、卒中组成的复合终点，以及心衰住院或心血管死亡的复合终点。次要终点包括肾脏复合终点、全因死亡。结果显示，达格列净降低预先设定的肾脏特异性复合终点风险达47%，降低终末期肾病风险达69%。在不同的亚组中，无论患者基线肾功能是否正常，无论基线是否合并心血管相关疾病，达格列净延缓肾病进展的效应均一致。
此外，DECLARE-TIMI58研究能够显著降低2型糖尿病患者新发蛋白尿的风险，逆转蛋白尿进展。DECLARE-TIMI58研究为尚未发生ASCVD但合并高危因素的患者提供了证据。
年发表于LANCET子刊的荟萃分析，纳入EMPA-REGOUTCOME、CANVASPROGRAM、DECLARE-TIMI58和CREDENCE四项研究，分析SGLT-2抑制剂对肾脏事件的影响。结果显示，患者eGFR越高时干预，使用SGLT-2抑制剂获益更大。
二.慢性肾脏病的治疗DAPA-CKD研究将获益人群扩展到非2型糖尿病的CKD患者，与安慰剂相比，达格列净在标准治疗基础上显著降低患者主要终点风险39%，降低患者死亡风险31%。DAPA-CKD首次在伴或不伴糖尿病的CKD患者中获得阳性结果。SGLT-2抑制剂对肾脏血流动力学作用机制如下图所示。SGLT-2抑制剂能够修复管球反馈，改善肾小球高滤过状态。
年ADA指南提出，无论血糖是否达标，合并CKD的糖尿病患者应使用SGLT-2抑制剂治疗。
中国成人2型糖尿病合并心肾疾病患者降糖药物临床应用中国专家共识指出，无论血糖是否达标，合并CKD的2型糖尿病患者，都推荐SGLT-2抑制剂治疗。治疗管理流程如下。
年KDIGO指南更新，推荐二甲双胍与SGLT-2抑制剂共同作为糖尿病合并CKD患者的一线治疗方案。糖尿病合并CKD患者，现有治疗方案中，如果血糖已达标且适宜应用，可停止或减少目前的降糖药物剂量以增加SGLT-2抑制剂。综合上述研究证据，从预防到治疗，达格列净引领糖尿病肾病的二次革命。Part
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专家讨论
问题1：达格列净对狼疮性肾炎患者，在蛋白尿方面有无获益？左力教授：从循证医学角度来讲，还没有关于SGLT-2抑制剂用于狼疮性肾炎的治疗证据。是否获益还需视情况而定，四型狼疮性肾炎存在活动性病变，只靠SGLT-2抑制剂不可行，还需要针对活动性病变治疗。而对于原发性肾炎患者，体内无活动性病变，此时使用SGLT-2抑制剂治疗能够获益。问题2：起始使用低剂量SGLT-2抑制剂能够避免肾小球滤过率下降吗，是否有必要？姬秋和教授：相关研究显示，在非常早期加用SGLT-2抑制剂，肾小球滤过率曲线会出现短暂下降，随后趋于平缓，长期使用会延缓eGFR下降。而肾功能不好的患者，入球小动脉收缩，肌酐排泄不佳，此时需要谨慎，肾小球滤过率低，尤其是30mL/min/1.73m2以下的患者不考虑用SGLT-2抑制剂，而45mL/min/1.73m2以下也要注意，以免引起急性肾衰。但总体而言，多数患者使用SGLT-2抑制剂对于肾小球滤过率有保护作用，可以减缓其下降。早期谨慎加用即可，无需担心剂量问题。问题3：达格列净有可能导致尿酮体阳性，是否意味着其会促进尿酮体的排泄？姬秋和教授：SGLT-2抑制剂具有排糖作用，从机体能量平衡角度讲，使用SGLT-2抑制剂的人群，β-羟基酸会轻度增高。β-羟基酸是酮体的一个成分，轻度增高时会有获益，但过度增高会导致酮症酸中毒。故β细胞功能不佳者，使用SGLT-2抑制剂会出现正常血糖下的酮症酸中毒。因此，这部分患者需慎用SGLT-2抑制剂，使用时至少要有胰岛素的保护。问题4：使用了SGLT-2抑制剂，肌酐升高多少需要停用？左力教授：目前，尚无证据显示使用SGLT-2抑制剂，肌酐升高多少需要停用。SGLT-2抑制剂和ACEI/ARB不同，使用SGLT-2抑制剂会导致入球小动脉的收缩，引起肾小球滤过率下降，从而影响球管平衡。所以SGLT-2抑制剂引起的肌酐一过性升高，相比于ACEI/ARB可能不明显。但如果肌酐出现较大幅度的升高，需引起警惕，寻找原因，以进行针对性处理。问题5：双肾囊肿时，如果患者eGFR为45ml/min/1.73m2，使用达格列净是否有益？左力教授：单纯肾囊肿通常不影响肾功能。肾囊肿可能不是引起eGFR45ml/min/1.73m2的重要原因，患者可能还合并糖尿病或高血压，或有各种原因导致的慢性间质性肾炎等。此外，到目前为止，各类SGLT-2抑制剂都强调eGFR在45ml/min的患者以上使用。而对于老年人或有多种疾病的患者，无论存在肾囊肿还是其他问题，eGFR降至45ml/min/1.73m2左右时一定要密切观察肾小球滤过率的下降速度，下降较多的患者建议谨慎使用SGLT-2抑制剂。问题6：SGLT-2抑制剂降低蛋白尿的作用和剂量有关系吗？是否是剂量依赖产生的作用？姬秋和教授：任何一个药都有安全剂量，不能无限制的增加。现在国内推荐SGLT-2抑制剂的剂量都是基本剂量，效果非常好，目前尚无更大剂量的相关研究证据。问题7：糖尿病足下肢动脉病变比较重，合并有脑梗，无明显的梗塞后遗症，应用SGLT-2抑制剂合适吗？
母义明教授：对于缺血性疾病，尤其脑梗患者，一般不推荐使用SGLT-2抑制剂。因为此药有脱水、减少血容量的作用。同时，在既往研究中，尚未发现SGLT-2抑制剂对脑梗脑卒中有明显的效果。但其他情况下，如与其他药联合时可以考虑使用。总之，对于下肢病变比较重，已经有脑梗的患者，不推荐或不强烈推荐单独使用SGLT-2抑制剂。问题8：存在前列腺肥大，已有尿不畅的男性患者使用SGLT-2抑制剂，是否会诱发尿潴留和急性前列腺炎？
母义明教授：SGLT-2抑制剂的使用会出现泌尿系统感染和生殖系统感染，会对尿潴留和前列腺炎产生一定影响。故存在前列腺肥大，已有尿不畅的男性患者使用SGLT-2抑制剂确实会加重前列腺的炎症反应。此外，对于前列腺肥大、存在尿潴留的患者，不能大量饮水，以免加重尿潴留。问题9：达格列净是否会导致患者消瘦，体重明显下降?母义明教授：达格列净可能会导致患者消瘦。到目前为止，SGLT-2抑制剂是降低体重最强的药物，甚至超过了目前在中国上市的GLP-1受体激动剂。所以消瘦的患者建议谨慎使用。但此类药物降低体重与血糖有关，血糖越高，体重降低越多；如果患者血糖并不是特别高，已经降至接近正常水平，使用此药后体重便不会进一步下降。问题10：心功能不全、尿量少，可以使用达格列净吗，有意义吗？姬秋和教授：慢性肾功能不全和心衰的时候，使用SGLT-2抑制剂可以改善心功能。正如DAPA-HF研究显示，在心衰患者中，合并和不合并糖尿病都会有获益。因此心功能不全，特别是心衰患者，完全可以使用SGLT-2抑制剂。问题11：肾动脉狭窄的患者属于SGLT-2抑制剂的禁忌人群吗？左力教授：肾动脉狭窄，尤其是双侧肾动脉狭窄，用ACEI/ARB会出现一些问题。单侧肾动脉狭窄可以从小剂量开始慢慢滴定ACEI/ARB到安全的剂量，如果患者肾功能并无下降，钾浓度没有上升，则较为安全。而SGLT-2抑制剂类似于ACEI/ARB，但使用时可能有一定限制，患者使用后入球小动脉收缩，肾小球滤过率下降，对球管平衡会有影响。所以肾动脉狭窄的患者可能要从小剂量开始尝试，但警惕有肾功能变差和高钾血症的风险。
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