傅君舟.成人难治性肾病综合征治疗的免疫抑制剂选择［J/CD］.中华肾病研究电子杂志,，4(6)：-.
难治性肾病综合征在肾脏内科常见，但在确定其为“真性”难治性之前，必须排除“假性”可能，常见的“假性”难治原因包括：诊断错误；治疗不规范导致肾病综合征频繁复发；激素的用法不当；患者的依从性差及存在并发症等。对于“真性”难治性肾病综合征，可以根据不同肾脏病变的病理类型采取相应的治疗措施。年KDIGO对慢性肾小球肾炎治疗的指南提出了建立在最新循征医学基础上的治疗方案，其中涉及难治性肾病综合征免疫抑制药物方案的选择，对全球的肾脏科医师有重要的指导意义。
肾病综合征;难治性；免疫抑制剂
肾病综合征是肾内科常见疾病，临床上首先应区分属于原发性抑或继发性，排除继发性肾病综合征是诊疗的第一步。因为继发性肾病综合征的病因繁多，治疗的方法因病而异。本文讨论的难治性肾病综合症仅涉及成人原发性肾病综合征的范畴。
一、难治性肾病综合征的定义
所谓难治性肾病综合征，是指肾病综合征中对肾上腺糖皮质激素（以下称激素）治疗效果不佳或无效者，具体包括以下几种情形：对激素治疗有效但停药2周后复发且反复呈现类似病状，半年内复发2次以上者为频繁复发（frequentlyrelapsing,FR）；或对激素治疗有效但在激素减量至一定剂量时病情复发,即患者对激素存在依赖性（steroiddependent,SD）；或患者对激素治疗无效或抵抗（steroidresistant,SR）。最新指南定义激素抵抗其为足量糖皮质激素(成人每千克体重每天1mg泼尼松)治疗16周无效的肾病综合征患者［1］。对激素治疗无效的时间确定方面，经历了一些变化，新近的指南根据RCT的研究结果，统一为16周［2］。难治性肾病综合征的肾脏病理类型可以为微小病变病（minimalchangedisease，MCD）、局灶性节段性肾小球硬化(focalsegmentalglomerulosclerosis,FSGS)、膜性肾病(membranousnephropathy,MN)和膜增生性肾小球肾炎(membranoproliferativeglomerulonephritis,MPGN)［3］。
二、排除假性难治性肾病综合征的重要性
对难治性肾病综合征的治疗，临床思维应有一定的逻辑性，不可只见树木不见森林，即不能一门心思全在激素和免疫抑制药物的调整上，而是首先多注重难治性肾病综合征形成的多种可能影响因素。明确难治性肾病是“真难治”还是“假难治”。“真难治”是上述病理类型在不同个体对激素治疗不敏感，如MN、FSGS等；“假难治”是指在祛除一些致病因素后，肾病综合征对激素变为敏感达到缓解。常见的假性难治原因包括：（1）诊断错误。误将一些继发性肾病如淀粉样变肾病、糖尿病肾病和特殊的肾脏疾病如脂蛋白肾病、纤维样肾小球病等当作原发性肾病综合征应用激素治疗；或将一些需要不同治疗方案的继发性肾病，如丙型肝炎病毒引起的冷球蛋白肾病、V型狼疮性肾炎等，单独使用激素治疗。（2）治疗不规范导致肾病综合征频繁复发。部分病人由于各种各样的原因，可能接受了激素剂量不足、减量过快等不规范的治疗，使原本应该是激素有效型的肾病综合征变成了频繁复发型的肾病综合征。（3）激素的用法不当。由于激素的使用方法不当影响激素的吸收、生物利用度以及排泄等环节，从而影响激素发挥作用。如：①临床表现重度浮肿的患者使用口服泼尼松治疗，此时由于胃肠道粘膜存在严重水肿可影响药物的吸收。②对于合并肝功能异常的患者服用泼尼松，由于泼尼松在体内需经过肝脏转化为泼尼松龙而发挥作用，肝功能异常时，此转化功能可能出现障碍而影响该药的生物利用度。③忽视药物之间的相互作用，部分药物可使泼尼松龙在体内的排泄速度增快从而降低泼尼松龙的血药浓度。（4）患者的依从性差。患者是否按医嘱服药，这也是不可忽视的问题。（5）存在并发症.如常见的感染、高凝血症和血栓栓塞、中毒及急性肾功能损伤等并发症。发现和祛除上述可能影响激素疗效的因素后，再根据不同的病理类型调整免疫抑制药物及治疗方案，以及其它非免疫治疗措施来改善激素抵抗的状态，可提高肾病综合症的缓解率。
三、难治性肾病综合征的免疫抑制剂选择
对于真难治性肾病综合征，可以根据不同情况采取相应的措施，很多患者可获得良好效果。抗凝、降脂和ACEI或ARB等非特异性降蛋白尿药物的辅助治疗可增强降尿蛋白疗效。对于不同病理类型的免疫抑制药物的使用，目前主要有如下的方法。
1.MCD：ＭＣＤ是儿童肾病综合征最常见的病因，占８０％左右，占成人原发性肾病综合征的１０％~２５％，男女比例基本相等，各年龄段均可发生［4］。对于MCD的治疗应遵循以下原则及注意事项：（1）MCD偶有自愈，但表现为肾病综合征的患者如不使用激素等治疗，患者的肾小动脉可由于合并症如高脂血症、感染和血栓等因素而加速硬化［5］，故必须给予积极治疗。（2）应注意到激素治疗的延迟效应，既往的研究显示约10%~25%的患者在激素治疗达16周时才得到缓解［6］。故足量激素治疗的时间根据患者的情况可达到16周之长。（3）成人MCD不如儿童患者对激素治疗敏感，约三分之一的成人MCD对激素治疗不敏感，主要表现为频繁复发和激素依赖。对于频繁复发/激素依赖MCD,KDIGO指南建议以下3种用药方法：①使用环磷酰胺（CTX）2~2.5mg/（kg·d）,时间为8周(2C)。②对使用CTX复发或要求保留生育能力不宜使用CTX的患者，可选择钙调磷酸酶抑制剂(calcineurininhibitor,CNI)环孢素A(cyclosporinA，CsA)、他克莫司等，疗程为1~2年(2C)。CsA起始剂量应为２~３ｍｇ／（ｋｇ·ｄ），尿蛋白量减少不明显时可逐渐加量至４~５ｍｇ／（ｋｇ·ｄ），但不宜超过５ｍｇ／（ｋｇ·ｄ）；或他克莫司0.05~0.1mg/（ｋｇ·ｄ）。他克莫司与CsA的作用机制类似，对于CsA和他克莫司，目前没有谁更优选的证据，指南建议进一步进行相关的RCT研究。使用CNI最大的问题是停药后的高复发率。但是，如果能够逐渐减量并维持较长时间的治疗，可增加长期缓解率；③对激素、CTX和CNI均不敏感的患者，可使用吗替麦考酚乙酯（mycophenolatemofetil,MMF）~mg，2次/d，治疗1~2年(2D)。上述建议中CTX治疗的经验，主要源自观察性研究；对CNI的治疗体会，既有观察性研究，也有少量RCT研究的支持；对MMF而言，只在儿童中有一些研究，在成人MCD患者使用的经验非常有限。（4）约10%的患者对激素抵抗，对此类患者建议病情再评价，包括肾病综合征病因的再分析、再次肾活检等，因MCD对激素抵抗的部分患者实际可能是预后不好的FSGS，FSGS是局灶性病变，在单次肾活检时，因为未取到病变部位的肾组织可被误诊为MCD。对成人激素抵抗的MCD的治疗策略，目前无RCT研究可借鉴，甚至这方面的观察性研究也很少，治疗可参照FSGS的治疗方案。
2.FSGS：FSGS不是一种单一的疾病，而是可有多种病因引起的病理形态学诊断名词。影响FSGS病人预后的因素之一是蛋白尿持续的时间和尿蛋白量。因为仅有不到5%的患者会自发缓解，故激素仍是原发性FSGS致肾病综合征的首选药物，激素治疗有效者大约只有25%。FSGS的治疗应遵循以下原则及注意事项：（1）FSGS激素抵抗的定义，过往一向有争议。但近些年来，多数学者倾向于激素治疗16周无效为激素抵抗［7-8］。（2）对复发或反复复发的ＦＳＧＳ，ＫＤＩＧＯ指南建议使用CTX2.0~2.5mg/（ｋｇ·ｄ），疗程8周。对使用CTX复发或要求保留生育能力不宜使用CTX的患者，可选择CNI［环孢素A3.0~5.0mg/（ｋｇ·ｄ）或他克莫司0.05~0.1mg/（ｋｇ·ｄ）］，疗程为1~2年。也可试用ＭＭＦ或来氟咪特［3］。（3）对激素抵抗的FSGS，指南建议使用CsA3.0~5.0mg/（kg·d），分两次服用，至少4~6月(2B)，如获得部分缓解或完全缓解，建议CsA持续治疗至少12个月，再缓慢减量(2D)；对不能耐受CsA治疗的激素抵抗FSGS，可试用MMF联合大剂量地塞米松(2C)。较早的ＲＣＴ研究显示CsA对激素抵抗的ＦＳＧＳ的缓解率分别可达６０％和６９％，但停药后的复发率分别高达６１％和６９％［9-10］。目前认为这种高复发率与用药的时间不足有关，故指南建议CsA的治疗时间不能少于１２个月。有研究表明如使用CsA5.5mg/（kg·d），或患者治疗初始GFR60ml/min／1.73m2，又或者肾活检发现小管间质纤维化，则多半会出现肾功能损害［11］。对同属ＣＮＩ的他克莫司，缺乏激素抵抗ＦＳＧＳ治疗的ＲＣＴ研究，但有一些非对照研究显示其有较好的疗效，并推荐其和CsA同为可选药物［12］。Segarra等［13］研究表明他克莫司对CsA初始抵抗和后继抵抗的ＦＳＧＳ患者，缓解率达１００％，故建议其可作为CsA抵抗的替代性治疗药物。
3.ＩＭＮ：ＩＭＮ是成人肾病综合征的一个常见病因，好发于中老年人，男性多见。持续大量蛋白尿是ＩＭＮ的预后不良的因素之一［14］。IMN的治疗应遵循以下原则及注意事项：（1）约20%的ＩＭＮ患者可以自发性完全缓解，另有15%~20%的患者可以自发性达到部分缓解。鉴于ＩＭＮ预后的这一特点，结合考虑免疫抑制剂的毒性作用，ＫＤＩＧＯ指南不建议对所有ＩＭＮ患者起病时即予免疫抑制剂治疗。对于肾功能正常、蛋白尿＜４ｇ／２４ｈ的患者可先给予一般治疗和对症治疗，观察６个月。但对于高危的患者应实施激素和免疫抑制剂的治疗［15-17］。（2）ＫＤＩＧＯ指南建议表现为肾病综合征并具备以下条件之一的患者，才考虑使用糖皮质激素和免疫抑制剂治疗：至少经过6个月的降压和降蛋白尿治疗，尿蛋白定量持续超过4g/d或维持在高于基线水平50%以上，且无下降趋势（1B）；存在肾病综合征相关的严重、致残或者威胁生命的临床症状（1C）；在确诊后6~12个月内SCr升高30%以上，但eGFR不低于25～30ml/（min·1.73m2），且上述改变非肾病综合征并发症所致（2C）。对于SCr持续μmol/L(3.5mg/dl)［或eGFR30ml/(min·1.73m2)］、双肾体积缩小(如超声检查肾脏长径8cm)或伴严重感染者，不建议使用免疫抑制治疗(未分级)。（3）IMN初始治疗：推荐初始治疗采用口服和静脉给予激素以及口服烷化剂（每月交替，即周期性激素/烷化剂治疗方案），疗程6个月(1B)，烷化剂首选CTX，而不是苯丁酸氮芥（2B）。具体实施方法：第1、3、5个月初始给予甲泼尼龙1g静脉注射，连用3d，随后隔日口服泼尼松0.5mg/kg(或等量的甲泼尼龙);第2、4、6个月给予口服CTX1.5~2.0mg/(kg·d),共6个月。也可用静脉滴注CTX1.0g,1次/月。在没有大量蛋白尿(15g/d)情况下，肾功能快速恶化（1~2个月内SCr加倍），考虑重复肾活检(未分级)；根据患者年龄、eGFR来调整CTX或苯丁酸氮芥剂量(未分级)；要注意烷化剂的毒性危险，尤其是给药超过6个月以上(2C)。除非肾功能出现恶化或肾病综合症相关的严重、致残或危胁生命症状，推荐初始治疗结束后至少再持续治疗6个月，再评估患者是否达到临床缓解（1C）［18-19］。（4）替代治疗方案CNI治疗：对于未选择周期性激素/烷化剂治疗方案者或存在禁忌症的患者，推荐CsA或他克莫司作为初始治疗，疗程至少6个月(1C)；若CNI治疗6个月未获得缓解，建议停止继续使用（2C）；若获得缓解，并且没有CNI相关的肾毒性，建议CNI剂量按每4～8周的间期逐渐下调至起始剂量的50%，且至少维持12个月（2C）；建议在初始治疗阶段或出现不能解释的SCr升高（＞20%）时，监测CNI血药浓度（未分级）［20］。(5)对推荐初始治疗抵抗患者的治疗：如对以烷化剂为基础的初始治疗方案抵抗者，建议使用CNI治疗（2C），对以CNI为基础的初始治疗方案抵抗者，建议使用烷化剂（2C）［21］。(6)MMF的治疗作用未能确定，仍需RCT等研究回答［22］。
4.MPGN：原发性MPGN发病率较低，超过半数表现为肾病综合征，该病占我国肾病综合征10%~20%。表现为肾病综合征者治疗困难，激素和细胞毒药物仅对部分儿童病例有效，而成人疗效差，现尚无明确有效的免疫抑制治疗方案。大多数患者预后差。MPGN的治疗应遵循以下原则及注意事项：（1）由于大部分患者对激素抵抗，既往和目前的起始治疗，仍然按照临床经验和为数不多的观察性研究，采取激素联合免疫抑制剂的治疗原则，有关的RCT研究罕见［23］。（2）KDIGO指南建议的初始治疗方案：成人和儿童特发性MPGN患者，伴有肾病综合征或进行性肾功能减退者，需接受口服CTX或MMF治疗，加上小剂量隔日或每日激素联用，疗程至少6个月(2D)。（3）指南呼吁对该病开展激素联合免疫抑制剂如CTX、MMF或利妥昔单抗方案的RCT研究。
四、其他免疫抑制剂在难治性肾病综合征治疗中的应用
1.雷帕霉素（rapamycin，RAPA）:RAPA是一种新型大环内酯类免疫抑制剂，RAPA进入细胞后能与FKBP12结合形成复合物、与哺乳动物雷帕霉素靶分子结合，阻断细胞周期由G1期向S期的转化，抑制蛋白质翻译的启动，从而实现抗增殖作用。目前，RAPA作为一种免疫抑制剂主要用于器官移植后的患者，包括肾移植术后。近年来还发现RAPA对CKD患者的肾脏具有保护作用。但RAPA对于难治性肾病综合征的治疗暂未见文献报道。
2.利妥昔单抗（rituximab，RIT）有荟萃分析搜集了年至年分别来自17位作者使用利妥昔单抗治疗的28例病例报告，其中FSGS10例，MCD7例，IMGN11例。部分为激素或其它免疫抑制剂如CTX、环孢素治疗失败，即反复复发或抵抗的病例；部分为肾移植后肾病综合征复发的病例。结果显示多数患者治疗有效，蛋白尿量减少，且无严重副作用［24］。但这些病例的随访时间相对较短，故长期疗效尚难以评价。年有项前瞻性队列研究，报告单用利妥昔单抗对激素依赖MCD有显著的疗效。共25例患者入组观察，前24个月所有患者接受每6个月注射1次mg/m2体表面积的利妥昔单抗治疗，其中20例患者继续同样治疗24个月，另5例患者停药。在前24个月中，所有患者都达到完全缓解并且复发显著减少。后24个月中，继续利妥昔单抗治疗者无复发，但停药的5例患者中有1例复发［25］。一项小样本激素抵抗性FSGS的研究，显示多数患者对利妥昔单抗治疗无效，仅少数患者获得改善［26］。国内近年一项荟萃分析，其中有2个利妥昔单抗治疗成人难治性肾病综合征的研究，显示其疗效与常规治疗没有显著性差异［27］。利妥昔单抗对难治性肾病综合征的疗效，尚需更多高质量、大样本、多中心的RCT研究。
难治性肾病综合征的激素和免疫抑制治疗策略，主要是在20世纪80年代和90年代形成的，近10多年来，通过观察性研究和少量的RCT研究，或对既往的常规治疗给予了确认，或在改进治疗方案和探索新药等方面，都取得了一定的进步。但限于免疫炎症性肾病在病因、发病机制及治疗靶点等基础医学研究方面的困局，难治性肾病综合征的治疗，目前仍是肾病领域亟待进一步突破的难点。对现有的治疗常规药物及引入的新药，最重要的是要进行高质量的RCT研究，以得到更多的关于疗效和安全性的循证医学证据。版KDIGO对慢性肾小球肾病的治疗指南可作为肾内科医生指导性蓝本，但同时应重视个体化治疗，并开创科学思维，积极探索自己的经验。临床治疗学的进步即要依托基础医学的发展，同时也依赖临床医学的发展。
参考文献（略）
傅君舟.成人难治性肾病综合征治疗的免疫抑制剂选择［J/CD］.中华肾病研究电子杂志,，4(6)：-.
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