选自中华实用儿科临床杂志,,31(21)
半个世纪以来，对器官损伤性系统性红斑狼疮(SLE)的治疗经历了20世纪70年代中期糖皮质激素(GC)冲击、80年代至本世纪初GC联合环磷酰胺(CYC)和新型合成类免疫细胞作用药物以及近年免疫调节性生物制剂等治疗方法的演绎。在抗炎、选择性干预细胞代谢和选择性免疫病理调控环节的3个重要里程碑转换中，患者生存率和生存质量悄然发生了瞩目的变化。这种转换，伴随免疫病理机制的深入研究，形成了以免疫抑制/免疫调节主导的和生物靶向免疫调控主导(如anti－BAFFantibodybelimumab)的优化治疗，改变了非特异性或特异性药物单一或联合治疗的模式，使GC在治疗中的地位与作用更明确，由长期不间断的"维持"用药转向高活动指数的选择性控制，如内脏或系统损伤危象和肾外症状突出的冲击治疗。主导模式转换也使GC对下丘脑－垂体－肾上腺皮质(HPA)轴抑制、剂量依赖和代谢不良反应得到减弱。这一切都使去GC化逐渐成为可能[1,2]。
1 GC的地位
非器官损伤性SLE很少涉及长期应用GC或复杂的剂量调整，但在严重系统炎性反应和重要内脏损伤治疗中，不同剂量GC的治疗反应不尽相同[3]。20世纪60－70年代的大剂量甲泼尼龙冲击治疗极大地影响了严重狼疮性肾炎(LN)的预后，之后这种治疗几乎是疾病高活动指数期和严重内脏或系统受累时初期治疗的首选。分析资料显示，即使部分病理类型LN对常规口服剂量的GC治疗反应欠佳，但初始诱导阶段或活动性反复时，GC仍是一个重要的选择，并在联合合成类药物的方案中作为二线药使用。为避免反复或复发，部分患者需要长期甚至"终身"服药似乎是很多临床医师无奈的选择[4,5,6]。然而，在持续活动性或复发性病程中，持续使用或维持治疗阶段长期中低剂量GC的疗效和不良反应，包括GC相关共病的风险依旧令人担忧。尤其儿童期患者生长发育与代谢异常导致的成年早期问题是无法回避的。在内脏损伤的治疗中，并未显出长期应用GC的可信性，相反，疾病持续活动性与中等剂量GC的长期应用构成了远期预后严重的心脏冠状动脉损伤和骨关节事件的风险，这也是儿科风湿病医师客观难以见到的。
将已知的GC细胞动力学和抗炎作用药理学机制与SLE病理机制比较有助于理解GC及其不同剂量周期作用的预期[7,8]。固有免疫和适应免疫功能异常导致SLE患者自身免疫紊乱。具有核心作用的多克隆B淋巴细胞通过自身反应性T淋巴细胞作用而过度活化，使致病性自身抗体持久产生。CD8＋T淋巴细胞和调节性T淋巴细胞的缺陷及异常细胞因子通路(低水平IL－2和异常高水平IL－17)的共同作用使患者淋巴细胞活化的门槛更低。固有免疫生理性清除凋亡细胞碎片的机制在SLE患者却呈现病理性炎症过程，如中性粒细胞及其亚类之一的"低密度粒细胞(low－densitygranulocytes)"通过中性粒细胞细胞外诱捕网(neutrophilextracellulartraps，NETs)促细胞凋亡倾向的独特过程(这一机制被称作NETosis)最终损伤固有免疫的清除机制。GC可针对多个致病通路机制治疗SLE。除了已知的抑制促炎因子、减少循环中T淋巴细胞、单核细胞和巨噬细胞、抑制炎症区白细胞活性、黏附分子表达和纤维母细胞功能外，还在基因组途径方面通过与核内胞质受体结合到细胞核，通过反式激活(transactivation)或反式抑制(transrepression)作用分别激活抗炎蛋白表达(前者)或抑制促炎因子表达(后者)。理想的反式抑制基因组效应可通过选择性受体拮抗剂获得。SLE患者外周血单核细胞皮质类固醇受体水平低于健康人，提示患者内源性皮质类固醇与疾病病理机制、活动性和药物量效关系密切相关。就后者而言，皮质类固醇的快速抗炎效应，特别是大剂量，主要是通过非基因组效应机制实现的。GC降低免疫细胞功能则是通过影响线粒体和细胞质膜进而抑制花生四烯酸释放以及由膜结合受体通过转录非依赖性过程而减少促炎因子的产生。这后一途径或许在SLE具有特殊的意义，因为狼疮患者的单核细胞膜结合皮质类固醇受体表达上调或下调不仅受剂量的影响，其饱和剂量依赖模式为大剂量冲击时%的受体饱和效应，还与受体介导基因组活性优化药效学及非基因组效应相关。
SLE患者临床表型与终末转归的异质性和GC类药物复杂的作用机制，使临床医师很难对疗效和非预期的作用进行精准预测。一些学者或组织推出了使用指南或安全建议，如中国SLE研究协作组专家组倡导的"GC在SLE患者合理应用的共识"和欧洲抗风湿联盟(EULAR)的"风湿性疾病中大剂量GC应用的推荐意见"等。从这些以及近期研究资料中不难看出：(1)疾病严重度和活动性是GC应用的必备条件；(2)在LN，口服低－中等剂量GC的有效性和安全性不劣于高剂量；(3)GC冲击剂量和低于7.5mg/d的剂量与不可逆性损伤无关；(4)治疗过程中GC减量与联合免疫抑制剂是普遍的原则；(5)均未明确提出停用GC的条件[7,8]。这些或是GC在SLE治疗中的地位和相关风险的基本评价。但2个问题依旧存在，其一，回顾性资料中均可见联合GC减而不停的事实，而从疾病的本质和药物作用2个方面均表明免疫抑制剂是稳定病情乃至长期缓解病情的关键；其二，客观限制，所有资料还未涉及免疫调节性生物制剂。
2 GC与合成类药物联合
联合治疗原则起始于20世纪80年代初，经历30余年此原则依旧是严重SLE重要受累器官治疗的重要选择，甚至是首选。无论LN(特别是WHO标准Ⅲ型，Ⅳ型)，还是中枢神经系统损伤，以CYC为代表的合成类药物联合GC的模式均显示了较好的近期甚至是中远期的缓解率。该模式以GC联合一种合成类药物为基础，将治疗分为诱导和巩固/维持阶段，保留了严重疾病状态时大剂量甲泼尼龙的冲击治疗。近20余年，针对难治病例，细胞作用选择性强的合成类药物已成为CYC之后序贯治疗的主要选择，如霉酚酸酯(MMF)和硫唑嘌呤(AZA)。由于MMF较CYC在降低B淋巴细胞活化上更明显而作为诱导阶段初期或高活动性反复时的优先选择。在序贯/转换治疗中，AZA特殊代谢问题导致较高的失败率，继而转向MMF或其他药物[9,10,11,12,13,14]。儿童SLE和LN联合或序贯治疗遵循相同的原则，当出现初始诱导缓解不佳或维持阶段高活动性反复状态，包括WHO标准Ⅴ型LN的情况，治疗也多与成年患者用药原则相近[15,16]。然而，无论哪种方案或原则，均在GC逐渐减量过程中选择了长期低剂量维持。文献中难见长期缓解病例停GC的明确条件。在所有GC联合合成类药物治疗SLE/LN系统回顾中，难以确认GC减量的效应关系，更多北京治疗白癜风哪家好北京正规的治疗白癜风医院
