来自美国Vanderbilt大学医学中心病理科的AngesB.Fogo教授为NatureReviews-Nephrology杂志创刊10周年撰写综述，总结了过去10年里肾小球疾病研究的新进展。
在过去的10年中，用新的方法来评估人类肾活检标本使我们对几种常见肾小球疾病的发病机制产生了新的见解。在确定免疫复合物性疾病（如膜性肾病和IgA肾病）的抗原和发病机制方面取得了很大的进展。对罕见的遗传性疾病的探测揭示了蛋白尿情况下新的损伤通路，包括足细胞上离子通道的异常和增生性肾小球病变中潜在的补体失调。
1原发性膜性肾病（MN）过去10年里肾小球疾病研究领域获得的一个主要成就是确定了原发性MN的靶抗原。之前的研究已经制作出了动物模型，但是抗原不在人类MN中表达（如Heymann肾炎中的megalin）。
年Beck等人运用一种精细而费力的方法从非移植的尸体供肾中收集了正常肾小球，并且从原发性或继发性MN患者的血清样本中筛选出蛋白提取物。他们使用质谱分析来自于沉积物的IgG洗脱液等技术确定了一种正常时表达于足细胞上的抗原PLA2R。大约70%临床诊断为原发性MN的患者有含有PLA2R的沉积物以及循环中存在针对PLA2R受体的抗体。
重要的是，继发于狼疮的MN患者不显示PLA2R阳性，仅有非常少比例的癌症相关性MN患者具有沉积物PLA2R阳性或血清PLA2R抗体阳性。运用相似的方法，在大约10%PLA2R阴性的原发性MN患者中接着发现了另一种抗原THSD7A。这些研究提示应用质谱分析广泛的筛选大量样品将有可能在没有明确临床继发性MN病因证据的患者中确定额外的致病性抗原。
目前正在进行的研究旨在划定的特定的因果关系中评估血清和组织活检样本中的PLA2R水平并跟踪干预措施。了解自身抗体形成的遗传性（比如HLA-DQ1相关的风险因素）或获得性（比如药物或感染相关）机制将会有助于进一步理解，并可能提供早期检测，甚至在易感人群中进行预防。
质谱分析在分类肾小球内其它种类蛋白质沉积中同样很重要。比如，非AL，非AA型淀粉样变性现在可以根据淀粉样物质的种类进行正确的分类了。明确少见的家族性和其它形式的淀粉样变性需要不同的治疗方法。这项技术已经转变成了方法来表征肾脏内的异常沉积，包括那些在致密物沉积病（DDD）中的异常沉积。
2家族性局灶节段性肾小球硬化（FSGS）原发性FSGS是由尚未明确的循环因子所导致的一种常见的肾小球疾病。但是，家族性FSGS患者的致病途径可能不同于更常见的散发性FSGS患者。大部分家族性FSGS病例与足细胞结构蛋白、裂孔隔膜蛋白和和锚定足细胞在肾小球基底膜的蛋白突变有关，比如nephrin、podocin和α-actinin-4。
最近，在一个成年起病的家族性FSGS中发现了离子通道蛋白TRPC6的错义突变。这一突变改变了钙离子信号，增加了对激动剂比如血管紧张素Ⅱ的反应。有可能TRPC6异常也同样发生在散发性FSGS患者中或其它蛋白尿性疾病中。因此，TRPC6活性增加以及所引起的高度钙离子内流可能导致了足细胞损伤，在蛋白尿发生和进展性肾脏硬化中起作用。
靶向于离子通道的药物是一个有吸引力并且可以达到的目标。操纵TRPC6的表达和活性从而为众多以足细胞功能障碍和丧失为特征的蛋白尿性疾病的治疗提供了希望。
3黑人慢性肾脏病（CKD）遗传学方法也为家族性肾脏病揭示了一线曙光。与白种人相比，非洲裔美国人罹患某些CKD（包括高血压相关性CKD，HIV相关性肾病和FSGS）的风险增加了4-5倍。基因组关联研究发现这种患病的高风险与APOL1等位基因G1和G2的变异有关。这些变异不像普遍存在于白人中的G0变异。虽然疾病风险增加的机制还没有被完全搞清楚，正在进行的研究在假设足细胞和或先天免疫的影响。
4IgA肾病（IgAN）IgAN具有临床表现和病理表现高度的异质性。一个由国际IgA肾病网络协作组和肾脏病理学会组成的工作组采用了一种新的方法来对IgAN进行分类。在一个无偏倚的方法中，在一个IgAN活检标本的队列档案中所有的病理病变都被确定为可以进行评分的变量。在评价与临床结局的相关性时确定了6项病理变量。4项变量与肾小球滤过率丢失增加独立相关，分别是：系膜细胞增生，毛细血管内增生，节段性硬化和显著的肾小管萎缩/间质纤维化（25%）。这些变量被定义为所谓的MEST评分。
接下来的研究证实并完善了这一评分方法，它可以形成患者分层的基础，分析治疗反应并评估进展风险以及可能为各种病变的发病机制提供深入见解。与肿瘤科常用的方法相似，相同分期和相同严重程度的疾病可以在临床试验中共同被纳入同一组。
IgAN的发病机制也有被阐述。正常的IgA1铰链区具有许多含有O糖基化的苏氨酸和丝氨酸残基。然而在IgAN患者中，缺乏半乳糖的异常糖基化的IgA1由抗聚糖抗体所结合，这在补体激活和接下来的损伤级联瀑布反应中起作用。肝脏内的受体不足以清除这一异常的IgA1，这又增加了IgA1在系膜区的沉积。
这些见解为研究导致糖基特异性抗体产生的事件提供了基础，提示异常糖基化的IgA1不仅仅是疾病的标志物，而且也是一种致病机制和治疗靶点。
5系膜增生性肾小球肾炎（MPGN）MPGN以系膜区和内皮下免疫复合物沉积，对这些沉积物起反应而形成的肾小球基底膜双轨征，毛细血管内增生和系膜基质增加为特点。之前认为MPGN代表了不同类型的免疫复合物性疾病，分为MPGNⅠ型、MPGNⅡ型（现在认为是DDD）和MPGNⅢ型。但是有些表现为MPGN损伤形式的患者仅有孤立的C3沉积。
质谱分析研究证实DDD中的沉积物含有终端补体复合物的可溶性成分。在一组以C3为主沉积或仅有C3沉积的患者中确定了补体调节蛋白的异常，包括H因子和CD46（C3激活的关键调节因子）的杂合突变、抑制C3转化酶的自身抗体的表达和C3肾炎因子。接下来在动物模型和患者中的研究证实了这些以C3为主的肾小球肾炎，被称为「C3肾小球病」。
C3肾小球病患者的病变谱很广，从DDD到与免疫复合物超微结构重叠的补体成分的沉积。已认识到多种不同的遗传性或获得性补体调节的改变，包括家族性补体H因子相关蛋白5突变。这些患者中的治疗方法可能控制补体失调而不是寻找潜在的系统性红斑狼疮，胶原性血管疾病，慢性感染或其它MPGN的触发因素。
总结肾脏病领域，特别是肾小球疾病领域，正在赶上肿瘤学的艺术，特定的突变谱和异常的信号转导通路可能是个体化治疗的基础。我们正处在了解某些常见的影响肾小球的疾病的分子发病机理方面新开始的黎明中。在这些关键的观察结果之上，对疾病的发病机制和干预的靶目标方面有了快速的进展。
编辑：董天娇
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