医院订阅哦！薛胜楠任立红（哈尔滨医院儿内科）[中国医师进修杂志，，40（11）：-.]
系统性红斑狼疮（SLE）是一种可累及全身各脏器的自身免疫性疾病，儿童SLE具有与成年人SLE类似的临床表现，但儿童狼疮性肾炎（LN）比成年人多见且严重，发生率在40%～90%，90%在发病第一年内出现[1]。
目前LN的常用实验室检测指标包括尿蛋白、活动性尿沉渣、尿蛋白/肌酐比值、抗双链DNA抗体以及相关的肾功能指数等，均不能够及时准确地监测LN疾病进展及治疗反应。肾活检是目前诊断LN和判断肾组织病变程度的金标准。目前国内外LN的病理分型标准主要采用年国际肾脏病学会/国际肾脏病理学会标准，但该标准主要
一、Toll样受体9（Toll-likereceptors9，TLR9）、单核细胞趋化蛋白-1（monocytechemotacticprotein-1，MCP-1）
TLR9信号通路可能参与LN的发生发展。TLR9通过识别内源性或外源性非甲基化的CpG.DNA序列而活化[6]。异常活化的TLR9通过JNK/IL-1R信号通道诱导单核细胞趋化MCP-1等炎性因子的产生，致使组织损伤[7-8]。MCP-1趋化和激活单核细胞和T淋巴细胞，使各种炎性细胞向病变部位聚集，而单核巨噬细胞通过分泌转化生长因子13（TGF13）等细胞因子促进肾小球硬化、肾间质纤维化，从而导致肾脏的不良预后[9]。有研究表明在LN患者的肾小管间质TLR9及MCP-1高表达且两者呈现线性正相关。TLR9与MCP-1均与24h尿蛋白、红细胞沉降率、SLEDAI评分、肾小管病理评分呈正相关。有研究报道TLR9、MCP-1反映LN疾病严重程度较血肌酐可能更加敏感，有可能作为LN早期疾病严重程度的指标之一[6]。
二、尿中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（NGAL）
NGAL是脂质运载蛋白家族中一种分泌性蛋白。NGAL在生理状态下，在中性粒细胞、肾脏等组织的上皮细胞中均有低水平表达。而在病理状态下，这些组织的上皮细胞尤其在损伤的近端肾小管上皮细胞中则有大量NGAL表达[10]。NGAL可通过调节基质金属蛋白酶（MMP）-9的表达及活性，导致MMP-9/基质金属蛋白酶组织抑制因子-1（TIMP-1）失衡，从而导致细胞外基质代谢紊乱，免疫沉积，基底膜功能障碍，产生蛋白尿[10-13]。在儿童中，尿中升高的NGAL水平对活检证实的LN具有高敏感度和特异度（ROC曲线下面积为0.94）[14]。尿液水平NGAL与LN活动得分相关。在肾脏疾病活动恶化前3～6个月，尿NGAL上升，在预测狼疮肾炎症中表现出价值[15-16]。
三、尿液外泌体RNA
外泌体是一类直径30～nm，富含脂质、蛋白质及核酸等物质的脂膜囊泡，具有重要的生物学功能：一是对来源细胞自身进行调控，对来源细胞的分化成熟和内环境的稳态至关重要，如细胞可通过外泌体途径，将废弃的蛋白质、核酸及各种细胞代谢废物排出胞外，因此外泌体途径也被认为自身调控系统。二是对下游靶细胞进行调控。该作用使外泌体还能通过上述方式将其内含的mRNA、miRNA及IncRNA等遗传物质转导到靶细胞内，调节其相关基因和蛋白表达等，也可增强靶细胞内相关通路活性[13]。有外国学者通过对不同程度的LN患者尿液中miRNA含量进行检测，发现外泌体miRNA在活动期LN患者中的表达上升最高[17]。有研究报道miRNA-a是肾脏炎性反应、纤维化信号相关通路的关键基因之一[18]。miRNA-a含量与SLE和LN的疾病活动性呈正相关。而外周血单个核细胞miRNA-a含量则与SLE和LN的活动性呈负相关；并且有蛋白尿的SLE患者比没有蛋白尿的SLE患者的外周血单个核细胞miRNA-a下降更加显著。以上结果提示，同时监测尿液外泌体与外周血单个核细胞中miRNA-a可为评估LN患者疾病进展提供参考[13]。
四、肾小球足细胞的生物标记物
足细胞是肾小球滤过屏障的重要组成部分，属于高度分化终末细胞，不可再生。LN常表现为系膜细胞增生，足细胞数量减少，足突融合，足细胞相关蛋白表达减少及细胞因子表达失衡等[19-20]。Podocalyxin（PCX）蛋白在足细胞成熟过程中表达于肾小球足细胞顶端，当肾脏损伤时，足细胞形态发生变化，如足突的消失、融合、收缩等，胞体的减少、假囊肿的形成，直至与肾小球基底膜剥离，脱落至肾小囊中随尿液排出[21]。有研究表明尿液PCX水平在肾病组较非肾病组、LN患者中/重度活动组较轻度活动/稳定组及健康对照组升高，还发现SLE患者未有肾脏累及者尿液PCX水平也较健康对照组升高，说明这部分患者虽没有明显肾脏损害的临床表现，但可能会有早期肾脏损害的微小病理改变。另外LN患者尿液PCX水平与SLEDAI评分、24h尿蛋白定量、抗dsDNA抗体水平呈正相关，与补体C3、C4呈负相关，这提示PCX与SLE及LN疾病的发生发展及活动度相关[22]。
五、肿瘤坏死因子样弱凋亡诱导因子（TWEAK）
TWEAK是肿瘤坏死因子（TNF）超家族成员，通过受体成纤维细胞生长因子诱导蛋白14（Fn14）参与调节细胞存活和诱导的几种促炎趋化因子。在人肾脏中，TWEAK作用于多种细胞类型Fn14表达，包括足细胞、肾小管细胞和肾小球膜细胞，并负责诱导几种炎性介质，包括MCP-1，干扰素-γ诱导型，蛋白10（IP-10），细胞间黏附分子1，血管细胞黏附分子1（VCAM-1），MMP-1和MMP-9以及巨噬细胞炎性蛋白α[5]。炎性反应期间，Fn14表达上调，其自身产生以增强正反馈回路[23-24]。目前认为LN中TWEAK的主要来源是浸润性单核细胞和巨噬细胞。尿TWEAK水平在LN活动期间明显高于非活动性狼疮肾患者。尿TWEAK在区分LN患者与无肾脏累及的水平高于dsDNA水平和补体C3或C4。该研究还显示了尿TWEAK和LN活动有强烈的相关性。相反，血清TWEAK的水平与LN活动没有关联。TWEAK作为LN的生物标记物很有吸引力，在LN病理学中具有生物合理性。
综上所述，关于LN的最新生物标记物有望成为LN的早期疾病监测、疾病活动度、肾脏炎性反应新的监测指标，从而避免肾穿刺侵入性操作，但目前这些生物标记物大多处于实验阶段，缺乏大样本多中心的随机对照实验，需进一步论证。
（参考文献略）欢迎
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