MiRNA微RNA作为健康和疾病肾小

论文：MicroRNAsasMasterRegulatorsofGlomerularFunctioninHealthandDisease（微RNA作为健康和疾病肾小球功能的主调节因子）

1摘要

MicroRNAs(MiRNAs)是基因表达的重要调节因子，其调控异常是多种疾病的共同特征。几乎每天都会发现更多的miRNAs，揭示了这些转录本在真核细胞网络中的复杂性。

利用转基因小鼠或通过干扰内源性miRNA水平对肾脏miRNAs进行研究，揭示了miRNAs在构成肾小球的主要细胞系中的重要生物学作用。在此，我们概述了miRNA的生物发生及其在调节肾小球细胞发育和稳态过程中的关键基因和细胞通路中的作用。

此外，我们还重点研究了miRNAs对影响肾小球的不同疾病(如FSGS、IgA肾病、狼疮性肾炎和糖尿病肾病)的发病机制。

对miRNA基因调控的深入了解使人们有可能解开致病机制，从而能够为肾小球疾病设计新的治疗策略，而现有的治疗方法并不完全有效。

2MiRNA的发生与功能

MiRNAs是一种短(约21个核苷酸)的非编码RNA，通过诱导mRNA降解或阻断蛋白翻译，在RNA沉默中起到引导分子的作用。

自从发现第一个miRNA以来[医]线虫，该领域已经爆炸，以至于目前的估计表明，人类miRNAome是由miRNAs组成的。

MiRNA基因是单独的或聚类的，存在于基因间区域和非编码或编码转录本的内含子中，尽管少数位于外显子区域或嵌入长非编码RNA(incRNA，≥nt)。

MiRNAs被RNA聚合酶II转录为长冠和多腺嘌呤发夹转录本(pri-miRNA)，它们的表达要么受到表观遗传机制的调控，如DNA甲基化和组蛋白修饰，或包括p53在内的转录因子和ZEB1/2。

PRI-miRNAs--长度为数千个碱基对--被核RNaseIIIDROSHA切割，并释放大约70种称为前体miRNAs(PremiRNAs)的核苷酸茎环结构。

不同的蛋白质(包括p53)可以加速DROSHA的加工。和Smad，转化生长因子的信号传感器-β/骨形态发生蛋白，或者放慢速度，就像磷酸化的MeCP2与DROSHA辅助因子Dgcr8相互作用一样。

前miRNAs然后由Exextin-5-RanGTP复合物传递到细胞质，然后被RNaseⅢ型内切酶Dicer切割，释放成熟miRNA链的小重复(引导)和一条长度相似的互补链(客运)。

值得注意的是，Dicer的行为也可以被抵消。通孔与免疫调节剂MCPIP1的相互作用。双链最终被加载到一个阿戈纳特蛋白(AGO2)上，形成一个预RNA诱导的沉默复合物(PreRISC)，它能快速去除乘客链，生成一个成熟的RISC。

乘客链在双工置换后迅速退化。成熟的RISC是一种效应复合体，miRNAs通过其种子序列(核苷酸2-8)与目标mRNAs的3‘-非翻译区的miRNA结合，从而发挥引导作用，而Argonaute蛋白则通过诱导翻译抑制、mRNA的失活和mRNA的衰变而发挥效应作用。

3肾小球发育过程中的miRNAs

MiRNAs已在肾脏的所有胚胎阶段被发现，其序列表达在器官发育过程中起着至关重要的作用，哺乳动物和非哺乳动物模型显示了miRNAs和miRNA处理酶DROSHA和Dicer的空间条件缺失。

MiRNAs在早期肾脏器官发生过程中是必需的，miR-30家族在肾前体细胞发育过程中起着至关重要的作用。MIR-30的靶点是Lim级同源盒因子Xlim/Lhx1，这是肾脏发育的关键转录调节因子。

此外，早期肾间充质的miRNA缺失会导致肾单位祖细胞的丢失，导致严重的肾功能不全。

同样，在妊娠中期，肾单位祖细胞miRNAs的缺失导致肾发生提前终止和肾单位凋亡，而miR-17～92簇的特异性失活导致祖细胞增殖缺陷，发育中的肾上腺素数量减少，使小鼠发生肾小球功能障碍和蛋白尿。

4系膜和肾小球内皮细胞中的miRNAs

免疫复合物或IGs在系膜中的沉积激活系膜细胞，导致其增殖和过多的基质产生，从而导致肾小球损伤。系膜细胞活化是免疫介导的肾小球疾病的典型标志，以狼疮性肾炎和IgA肾病为主要代表。

在狼疮性肾炎患者和小鼠中，系膜扩张是通过转录后抑制PI3K/Akt信号的主要负调节因子PTEN(磷酸酶和张力素同源物)上调miR-A-3p而介导的，导致Akt活化和细胞增殖。

免疫复合物沉积后，人系膜细胞的活化导致趋化因子和细胞因子的大量产生，从而促进细胞增殖，引起强烈的炎症反应。在此背景下，肾组织I型IFN信号通路的激活是狼疮性肾炎发病的关键，因为IFN诱导基因的表达水平与疾病的活动性和严重程度有关。

MIR-是人系膜细胞IFN信号传递的前馈调节因子.Ⅰ型干扰素通过靶向磷酸酶PTP1B的miR-促进促炎基因的转录，导致Ⅰ型IFN通路下游信号成分的激活。

此外，在系膜细胞中，Ⅰ型干扰素，通孔转录因子IRF-1诱导人EGF2(Her-2)的表达，阻断包括miR-26a和miR-30b在内的保护性miRNAs，直接调节系膜细胞的周期。

最近的研究提供了另一个线索，显示肾中Ⅰ型干扰素通路的复杂激活，表明该途径可能是由miR-b负调控的。患者及狼疮易发小鼠肾组织miR-b表达下调，与IFN反应异常呈负相关。

有趣的是，miR-bagomir降低了IFN的含量。α-加速实验性狼疮性肾炎的进展和改善肾小球病变。

5MiRNAs作为潜在的治疗药物

细胞有一种可以控制miRNA表达的内源性机制，由INcRNAs组成，它除了承载miRNA外，还可能充当miRNA海绵。其中一个例子是INcRNAH19，它包含miRNAlet-7的几个结合位点.IncRNA参与肾小球疾病的研究尚处于起步阶段。

少数研究结果表明，某些INcRNA干扰与糖尿病肾病相关的炎症/发育过程。有数据表明，高糖暴露的内皮细胞以及糖尿病小鼠肾脏中INcRNAMALAT1表达的增加与炎症基因的强劲表达有关。

此外，高血糖母亲携带的E13胚胎和高糖处理的E13胚胎外植体肾脏中H19的表达也降低。这种减少可能是发育中肾脏上皮/间充质相互作用紊乱的原因之一，导致产前期的表观遗传变化，可能导致成人生活中的疾病易感性。

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