*本文翻译并节选自GBI英文版杂志CPBReview期封面报道《LupusinChina:Pioneeringbiologicsbringnewhope》，系GBI原创，如需转载或引用文中内容，请联系授权。
7月份，中国国家药品监督管理局（NMPA）批准靶向生物制剂倍力腾（Benlysta，通用名：belimumab，注射用贝利尤单抗）上市，用于联合常规疗法治疗在常规治疗基础上仍具有较高疾病活动性、自身抗体阳性的系统性红斑狼疮（SLE）成年患者。该药由英国制药巨头葛兰素史克（GSK）研发，是全球首个治疗系统性红斑狼疮的生物靶向制剂，此次获批将使中国逾万的系统性红斑狼疮患者获益。倍力腾上市是自身免疫性疾病领域的重大进展，昭示着随后会有更多新成员加入，而在中国上市将成为该领域市场潜力的试金石。本期，GBI将回顾中国系统性红斑狼疮的现状以及国内外的研发趋势。药物研究进展近期的研究进展多为探索影响SLE发生的调节机制，由此也鉴别出一系列潜在的药物作用靶点，如细胞内信号通路、炎症细胞因子、趋化因子、细胞表面共刺激因子和蛋白酶。GBI将回顾全球研发趋势（表2），并重点介绍几个中国企业上市的药品，包括两个创新药。
●机制一：调节B细胞/浆细胞由于自身抗体由浆细胞产生的，浆细胞又是由B淋巴细胞分化，因此，破坏B淋巴细胞的生存环境成为治疗SLE的策略之一，靶点为B淋巴细胞刺激因子（BLyS）和增殖诱导配体（APRIL）。根据这种机制研发的药物包括GSK的贝利尤单抗、礼来的Tabalumab、Anthera制药的Blisibimod以及德国默克的Atacicept。尽管这几种分子药物安全性良好，但临床试验中仅显示出很有限的有效性。FDA批准贝利尤单抗治疗SLE时也考虑了顾问小组的建议，最初顾问小组也曾怀疑该药的“不太明显”的治疗获益是否大于不良反应。其他三家BLyS竞品在临床试验中未能达到主要终点：礼来中断了Tabalumab的研发；Anthera制药尽管保留了Blisibimod，但不再与日本全药株式会社合作；德国默克对Atacicept持乐观态度，认为该药尽管临床效果并不理想，但依然能减缓SLE患者的病情突然加重的情况。能通过膜蛋白被直接识别的不止有浆细胞，还有B淋巴细胞，相关药物有CD20和CD22抗体。CD20抗体目前有罗氏的生物制剂美罗华（利妥昔单抗）、Ocrelizumab和Obinutuzumab，有的单药治疗效果不佳，有的仍在进行试验。但也有药物在研究中显示出良好效果，如奥法妥木单抗（GSK研发），美罗华+贝利尤单抗联合治疗。CD22抗体代表药是优时比和ImmunoMedics共同研发的依帕珠单抗，研究曾一直进行到临床Ⅲ期，然而在年7月因未能达到主要临床终点而搁置。正在进行临床试验的还有另一靶点相关药物——CD19/FcγRIIb双特异抗体XmAb（Obexelimab）。严格意义上说，XmAb为CD19单抗，但其可通过XmAb免疫抑制因子Fc结构域靶向结合FcγRIIb，进而影响B细胞功能。该药也是第一个能靶向结合FcγRIIb的药物。抗体形成过程的下游，浆细胞很大程度上依赖于蛋白酶活性来处理错误折叠的免疫球蛋白。蛋白酶抑制剂有万珂（硼替佐米，由强生制药研发，最早用于治疗浆细胞瘤）、卡非佐米（安进研发）和Delanzomib，都在临床前实验中显示出良好效果。由于万珂在小规模试验中都展示出良好有效性，但毒性显著，提示蛋白酶抑制剂应谨慎使用。国内相关药品：目前有两家国内企业正在研发BLyS靶向抗体。最可能成为贝利尤单抗竞争对手的是荣昌生物研发的泰它西普（RC18），从年起该药就开始进行临床研发，通过抑制BLyS融合蛋白治疗SLE。目前该药已进入Ⅱ/Ⅲ期临床试验。在贝利尤单抗宣布在中国获批的同一周，泰它西普一项纳入例SLE患者的关键性临床研究结果出炉，数据显示泰它西普治疗组48周应答率达79.2%，不劣于贝利尤单抗。在“十一·五”和“十二·五”计划中，泰它西普获得政府支持作为重点新药开发，并拟好了商品名：泰爱。上海君实生物医药科技股份有限公司（简称君实生物，港交所代码：）已经在申报BLyS抗体药UBP-。该药最初由武汉华鑫康源生物医药有限公司研发，之后上海众合医药获得该药，上海众合医药于年被君实生物收购，该药现由君实生物研发。UBP-曾于年获得原国家食品药品监督管理总局批准进行临床试验。中国抗体制药有限公司（简称“中国抗体”）在中国最早进入SLE领域。作为专攻免疫治疗的公司，中国抗体申报了3种SLE治疗药物，为首的是全球首个创新药——CD22抗体SM03。年，SM03完成了Ⅰ期临床试验，现在将进行新药上市申请，有望于年作为类风湿关节炎治疗药上市。根据该公司最近在香港联合交易所公示的首次公开募股说明书，中国抗体正在探讨SM03的Ⅱ期临床试验方案，以便在年继续探索该药的SLE治疗。●机制二：阻断信号通路（详细内容见完整报告）
●机制三：调节细胞因子（详细内容见完整报告）
未来研发趋势近期对红斑狼疮发病机制的研究进展让SLE候选药物明显增加，包括以往用于其他自身免疫疾病的药物，从而打破了该病药物进展的停滞局面。然而，现阶段的主流治疗策略是削弱免疫系统，意味着很多SLE药物都有共同的缺陷，即引发严重感染的风险很高。这就引发了现有药物在疗效和安全性之间如何达到适当平衡，以及寻求更安全疗法的思考，例如达皮罗珠单抗（dapirolizumab），Lupuzor和优特克单抗（Stelara）。药物临床试验失败的另一个原因是安慰剂反应。为了减少这种影响，单抗药XmAb采取了新型试验设计，让受试者脱离传统治疗，给予类固醇使疾病处于不活跃状态，设定疾病首次诱导缓解到复发的时间为预后指标，从而消除背景治疗的影响。中国市场前景广阔葛兰素史克的倍力腾是中国获批的用于治疗系统性红斑狼疮的首个生物制剂，打破了中国自身免疫疾病领域一直发展落后的局面。年，中国SLE市场规模仅为14亿元（约合2亿美元），而自身免疫疾病药物的销售额高达亿元（约19.5亿美元），生物制剂仅占其中的18.5％（见完整报告内表3、表4）。倍力腾等BLyS抑制剂基本适用于所有红斑狼疮患者（伴重型活动性狼疮性肾炎或中枢神经系统狼疮的患者除外），即从理论上说，数百万中国SLE患者约有90％适用此类药物。不过，尽管中国市场潜力巨大，GSK仍需从头开发。
在中国，治疗自身免疫性疾病的生物制剂掣肘于多方面，包括研发成本高昂、国内越来越多在研的生物仿制药以及政府偏向癌症和心血管系统疾病药物政策等诸多因素。例如，治疗类风湿性关节炎的主要单抗药物由于价格过高，未能成功进入年版国家医保药品目录，但在今年，国家医保药品目录调整给慢病治疗留出了更多空间，也为这类药物提供新的机遇。由于国家医保药品目录原则上每两年调整一次，葛兰素史克将会仔细考虑倍力腾的中国上市价位。美国国立卫生研究院数据显示，倍力腾在美国市场的年治疗费用约为3.5万美元。据弗若斯特沙利文预测，如果中国市价为美国的60％，预计年倍力腾的中国销售额将达7亿元，到年可达亿元。在美国和欧盟批准皮下注射剂型后，年，倍力腾全球销售额为6亿美元，同比增长了28％。现阶段，该药90%的销售额都集中在美国市场，现在GSK可将该药物推广到中国市场。
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附：《中国红斑狼疮的生物制剂时代即将到来》报告目录：
一、引言
二、系统性红斑狼疮疾病概述
三、现有治疗方法
四、药物研究进展
五、未来研发趋势
六、中国市场前景广阔
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