内容提要
霉酚酸类药物（MPA）目前已成为治疗狼疮肾炎的重要用药。然而在实际临床应用中，经验性用药并不能够使所有患者得到满意疗效。在这篇文章里，我们将会揭示血药浓度与MPA的有效性与安全性的密切关系。多项临床试验表明，通过治疗药物监测（TDM），更多患者的MPA暴露值达到了合理的范围，治疗的成功率得到提升，也一定程度上避免了不良反应。
本文为TeunvanGelder教授（肾脏内科、临床药理学专家，荷兰鹿特丹大学Erasmus医学中心临床药理学教授，主要研究方向为临床药理学及治疗药物监测，现任国际治疗药物监测及临床毒理学协会主席）在年发表在NephrolDialTransplant杂志上的综述。
TeunvanGelder教授
霉酚酸药物在狼疮肾炎的应用
近年来，欧洲、美国相继出版了狼疮肾炎治疗的推荐意见，由于服用方便、肾毒性较小等优势，MPA被推荐作为III-IV期狼疮肾炎患者诱导治疗的一线用药，然而霉酚酸的推荐服药剂量在各个研究中并不一致：如3g/天，或2-3g/天，维持期保持在1-2g/天即可，更多的研究表明，不同患者之间MPA治疗有效且不发生不良反应的剂量有很大的差别，导致按照说明书或指南推荐意见服药并不能让所有的患者取得最好的疗效。
Europe
American
治疗药物监测（TDM）简介
一般而言，需要进行TDM的药物需满足如下条件：
1.患者间的药代动力学差异非常明显；
2.药物浓度与药物治疗的有效性和安全性密切相关；
3.基于药物浓度调整剂量的给药方案比基于疗效调整剂量的方案更加及时；
4.检测药物浓度的方法简便可行；
5.有临床试验的证据证明，通过TDM调整剂量的疗法，其临床结局优于固定剂量疗法。
本篇综述从这5个方面分别对MPA进行治疗药物监测的必要性进行了全面的讨论。
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个体化差异
有大量的研究证据表明在肾移植患者之间，MPA的药-时曲线下面积（AUC）的差异可达10倍以上。导致MPA血药浓度个体化差异的原因十分复杂，主要包括肾功能、白蛋白水平、药物相互作用及药物代谢基因的个体差异等。
在以狼疮肾炎为代表的自身免疫疾病的患者中，MPA血药浓度个体化差异依然可达10倍左右。在一项由71名狼疮患者参与的临床研究中，MPA-AUC及谷浓度个体差异达10倍以上（图一）。且由于处在活动期的狼疮肾炎的患者的白蛋白水平不在正常的范围内，这一因素加剧了MPA药物浓度在患者间的差异。严重的肾衰竭会导致MPA暴露值的降低，其原因可能是游离MPA的比例增加导致清除率的提高，这一代谢特点对处在活动期的狼疮肾炎患者MPA暴露值也有一定影响。
图一：服用相同剂量MMF的患者（共71名患者），AUC及谷浓度差异可达数十倍
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浓度--效果关系
对于狼疮肾炎患者，多个研究证实MPA血药浓度与疗效及不良反应相关。
年，Neumann等人的研究表明，对于服用吗替麦考酚酯MMF治疗SLE（系统性红斑狼疮）或ANCA相关血管炎的维持期患者，较高的MPA谷浓度与较高的缓解率相关，而剂量与临床结局不具有明显关系。作者以谷浓度监测结果调整MMF剂量，发现为了达到目标值，不同的患者所需要服用的药物剂量是大不相同的。对于部分患者而言，每天服用2.5-3gMMF方可达到目标值；而对于另一部分患者而言，每天服用1g就已经足够。
在另一项对于SLE患者的研究中，Djabrouti等人比较了MMF治疗成功与其他治疗失败患者的药物暴露情况，显示治疗失败与成功患者的MPA暴露值具有显著差异，而受试者观察曲线（ROC）研究也证实MPA谷浓度是区别疾病是否处于活动状态较好的指标。
Zahr等人对系统性红斑狼疮患者的的研究表明，活动性病例的MPA-AUC均值明显小于非活动性病例的MPA-AUC均值，差异具有显著性。多变量分析显示，MPA-AUC是与SLE活动性相关的唯一指标，MPA-AUC=35mg*h/L可作为判断SLE疾病活动性的参考值。
图二以SLEDAI6为非活动性评价标准，活动性SLE患者MPA-AUC均值明显小于非活动性SLE患者，差异具有显著性
图三以AUC0-12h=35mg*h/L为截断值，预测SLE患者经MMF治疗后SLEDAI指数是否降低至非活动状态，该方法的灵敏度85%，特异性75%
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基于浓度的剂量调整
一般而言，MPA类药物治疗狼疮肾炎的经验用药方式主要有两种：一种是给予较低的初始剂量，并根据疗效增加剂量，直至疾病得到缓解；另一种是给予最高推荐剂量，并根据不良反应情况减少剂量。对于维持期的患者而言，MMF剂量可以相对较低，约2g/天。然而考虑到MPA在不同患者间的药物代谢差异，对所有患者给予高剂量的MPA会导致药物暴露巨大的差异，因此检测MPA的血药浓度可以识别出暴露值高于目标范围的患者，及时调整剂量，减少毒副反应发生。
Daleboudt报道了TDM对于服用MMF的狼疮肾炎患者剂量调整的指导意义。在本研究中，当患者服用MMF一个月之后，监测患者的MPA-AUC值，并依据目标值对服药剂量进行相应的调整。通过治疗药物监测，MPA的剂量调整变得更加灵活，87.5%的患者得到了部分或完全的缓解。
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MPA的监测方法
临床常规进行TDM的前提是具有可靠及方便的监测方法。对于MPA而言，目前有主要用酶放大免疫法（EMIT）、色谱法等方法学用于监测MPA的血药浓度，酶放大免疫法由于操作比较方便，使用更加广泛。
在移植患者中，由于谷浓度与AUC的相关性并不高，评估MPA在服药后一段时间内的暴露情况只能通过测量AUC。而有限采样法是AUC测量中比较普及的方法，采血次数较少，而与全点AUC的相关性也比较强。在自身免疫疾病患者中，服用MMF患者的谷浓度与AUC的相关性较移植患者高，而先前的研究也表明，MPA谷浓度与临床结局也具有显著的相关性，这使得MPA用药及评估变得更加方便。
图四在狼疮肾炎患者中，MPA谷浓度与AUC具有较好的相关性（n=71,r=0.83,p0.）
结论
狼疮肾炎患者服用MPA类药物，其药代动力学具有显著差异，多项临床试验表明，通过治疗药物监测（TDM），更多患者的MPA暴露值达到了合理的范围，治疗的成功率得到提升，一定程度上避免了不良反应。
对于MPA的监测方案，可以在开始治疗后的一周进行首次检测，并通过监测结果调整剂量，在调整剂量后的1周再次监测。在宣布MMF治疗失败之前，需要进行至少一次血药浓度的监测，保证这个结论是在患者已经得到充分MPA暴露的情况下得出的；另一方面，给予所有患者3g/天的剂量会导致部分患者血药浓度过高，从而出现骨髓抑制或感染等副作用，而在治疗早期进行TDM可以有效避免这种情况的发生。同时由于MPA血药浓度与与毒副作用是有关联的，因此对于监测结果显著高于推荐值的患者也应该及时调整服药剂量。
参考资料
TeunvanGelderetal,ToTDMornottoTDMinlupusnephritispatientstreatedwithMMF?NephrolDialTransplant()0:1–5
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