林洪丽,谢华.来氟咪特在肾脏病中的合理应用［J/CD］.中华肾病研究电子杂志,，3(4)：-.
来氟咪特在肾脏疾病中的合理应用
林洪丽谢华
来氟咪特(leflunomide)，作为抗增殖类的免疫抑制剂已成功应用于类风湿性关节炎的治疗并取得良好疗效。由于在免疫通路的诸多环节均发挥作用，来氟咪特治疗免疫介导性肾脏疾病的作用也逐渐得到公认。近年来，随着对来氟咪特作用机制的深入研究，其在移植肾多瘤病毒肾病、糖尿病肾病和乙型肝炎病毒相关性肾炎中的应用也日益受到重视。因此，有必要总结来氟咪特在肾脏疾病中的合理应用，为临床医生规范治疗提供帮助。
一、概述
来氟咪特是一种合成的小分子异恶唑类化合物，化学名为N-(4-三氟甲基苯基)-5-甲基异唑-4-甲酰，分子式C12H9F3N2O2，相对分子量为.2。口服吸收后来氟咪特在肠壁和肝脏内转化为活性代谢物A，主要分布在肝、肾和皮肤组织内，体内与血浆蛋白结合率为99.3%。来氟咪特20mg单次给药的半衰期为(8.79±0.77)d［1］，43%经肾脏从尿中排泄，48%经胆汁从粪便排泄。主要作用机制包括：
1.抑制核苷酸代谢并阻断嘧啶从头合成作用：来氟咪特的活性代谢产物A能够选择性抑制二氢乳清酸脱氢酶的活性，抑制嘧啶的从头合成，且这种抑制作用的强弱取决于靶细胞对嘧啶从头合成途径的依赖程度，并可被外源性嘧啶阻断［2］。
2.抗细胞增殖作用：来氟咪特使B淋巴细胞和T淋巴细胞的增殖都停止在G1期，从而抑制淋巴细胞介导的细胞性和体液性免疫反应［3］。来氟咪特也能抑制慢性淋巴细胞性白血病细胞周期进展，使细胞增殖停止在G1期，发挥抗细胞增殖作用［4］。
3.阻断信号传导过程：来氟咪特的活性代谢产物A可抑制T淋巴细胞和B淋巴细胞中多种受体的酪氨酸激酶活性，阻断信号通路的传导［5-6］；而且能够通过抑制两面神激酶（januskinase,JAK）/信号转导子和转录激活子（signaltransducerandactivatoroftranscription，STAT）途径的酪氨酸磷酸化，抑制活化淋巴细胞肿瘤坏死因子（tumornecrosisfactor,TNF）和白细胞介素-17（interleukin-17,IL-17）的产生，这种抑制作用呈剂量相关性［7］。
4.抑制炎症反应：来氟咪特可抑制中性粒细胞趋化和细胞间黏附分子-1(intercellularadhesionmoleculeI-1，ICAM-1)、血管细胞黏附分子-1(vascularcelladhesionmolecule-1，VCAM-1)的表达，减少局部巨噬细胞的数量；可抑制炎性刺激诱导的细胞核因子-κB（nuclearfactor-κB,NF-κB）的活化，下调NF-κB调控基因的表达，减轻局部炎症反应，发挥抗炎和抑制免疫的作用［8］。
5.抑制间质纤维化：来氟咪特能减少肾脏免疫复合物的形成，下调肾脏转化生长因子-β1（transforminggrowthfactor-β1，TGF-β1）、单核细胞趋化蛋白-1（monocytechemoattractantprotein-1，MCP-1）的表达，减少系膜基质增生，抑制TNF-α、IL-1β和基质金属蛋白酶-1(matrixmetalproteinase-1，MMP-1)的表达；来氟咪特的活性代谢产物可以抑制人肾间质成纤维细胞的增殖及Ⅰ、Ⅳ型胶原的合成，从而延缓肾纤维化进展，保护肾功能［9］。
6.抗病毒作用：来氟咪特的活性代谢产物能够干扰病毒包膜和核壳体的合成及组装，具有新型抗病毒作用，并可同时解决因免疫受抑制所致主要并发症（巨细胞病毒感染）的问题，还可通过同样机制发挥对单纯免疫病毒-1的抑制作用，提示其可能有更广谱的抗病毒作用［10］。
二、来氟咪特在肾脏疾病中的应用
1.狼疮肾炎:狼疮肾炎(lupusnephritis，LN)是系统性红斑狼疮主要的并发症，40%～80%的患者肾脏受累，肾脏病理表现复杂多样，临床治疗难度较大，约20%的LN患者于10年内发展为尿毒症，预后较差。糖皮质激素联合免疫抑制剂是主要的治疗方法，其中来氟咪特是有效治疗狼疮性肾炎的药物之一［11］。国内的前瞻性多中心临床研究结果表明［12-13］，来氟咪特联合激素用于活动性增殖型LN的诱导缓解，治疗6个月后，来氟咪特治疗组的总缓解率为73%~80%，完全缓解率为21%~40%，与环磷酰胺无明显差异。且来氟咪特能显著降低患者系统性红斑狼疮疾病活动度评分（systemiclupuserythematosusdiseaseactivityindex,SLEDAI），提高血清补体C3水平，降低血清双链DNA抗体水平。重复肾活检结果显示肾脏病理明显减轻，平均活动性指数从8.9降至2.2，甚至可逆转狼疮性肾炎病理类型，转变率达41.9%［14］。因此，来氟咪特联合糖皮质激素对于增殖型LN诱导期的治疗是有效的，并具有较好的耐受性，但其在维持缓解期的长期疗效及安全性有待更长期的观察。来氟咪特诱导治疗获得临床完全缓解的LN患者随访24个月后，14.9%患者在(9.9±5.5)月时复发［15］。56例LN患者长期随访资料显示（平均随访47个月），来氟咪特长期维持治疗可提高完全缓解率，稳定肾脏功能；随访期间仅1例患者死亡，1例患者进入终末期肾脏病［16］。因此，国家食品药品监督管理总局（StateFoodandDrugAdministration，SFDA）已经批准在我国LN作为来氟咪特的另一适应症。我国《来氟咪特治疗免疫性肾脏疾病的专家共识》中推荐来氟咪特与糖皮质激素联合用于病理类型为Ⅲ型、Ⅳ型活动性LN［17］，诱导治疗剂量为20～40mg/d，治疗时间为6～9个月；维持治疗剂量为20mg/d，若长期维持缓解，剂量可酌情减至10mg/d，疗程至少2年。肾功能有损害的患者（血清肌酐超过正常值上限1.5倍），剂量减半或视患者耐受情况决定是否减量。治疗期间，若患者肾外症状复燃，可增加糖皮质激素用量，以控制肾外症状。多靶点治疗是近年来出现的治疗难治性重症LN的新疗法，对Ⅲ型、Ⅴ型LN有显著疗效。此前多靶点治疗方案中吗替麦考酚酯、他克莫司等药物价格昂贵，临床应用受限。缪世梅等［18］在狼疮小鼠模型中尝试应用糖皮质激素联合半量环磷酰胺和来氟咪特方案治疗，发现该方案能显著降低蛋白尿，控制狼疮活动并提高生存率，这也是多靶点治疗方案的新尝试，当然这还需要进一步的临床验证。
2.原发性小血管炎肾损害:原发性小血管炎与抗中性粒细胞胞浆抗体（anti-neutrophilcytoplasmicantibody,ANCA）密切相关，所以又将其称之ANCA相关性系统性血管炎。ANCA相关性小血管炎主要包括韦格纳肉芽肿病及显微镜下多血管炎［19］。英国风湿病协会和英国风湿病健康理事会指南推荐［20］，在ANCA相关性血管炎诱导缓解期，当环磷酰胺无效或不能耐受时，可以选用来氟咪特治疗。国外多中心、随机对照试验及荟萃分析表明［21-22］，来氟咪特是维持ANCA相关性小血管炎长期缓解的有效药物，可预防病情复发，降低伯明翰血管炎活动评分（birminghamvasculitisactivityscore,BVAS），并优于硫唑嘌呤及其它非生物活性药物，但是需要进一步探讨来氟咪特的安全治疗剂量。我国《来氟咪特治疗免疫性肾脏疾病的专家共识》中推荐来氟咪特20～30mg/d可以替代硫唑嘌呤或甲氨蝶呤，适用于前二者疗效不佳或不能耐受的维持期ANCA相关性血管炎患者［17］。
3.IgA肾病：IgA肾病是最常见的一种原发性肾小球肾炎，15%~20%的IgA肾病患者在10~20年内进入终末期肾脏病。改善全球肾脏病预后（KidneyDisease;ImprovingGlobalOut北京哪家治疗白癜风医院比较好白癜风遮盖液
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