本文作者为中国医学科学院李冀和宋红梅，本文已经发表在《儿科学大查房》年第一期。
摘要
狼疮肾炎（LN）是系统性红斑狼疮（SLE）的最常见并发症，尤其是在儿童患者中，其亦是SLE预后的重要影响因素之一。为实现内科、风湿科和肾脏科共同治疗LN，欧洲抗风湿病联盟（EULAR）和欧洲肾脏病学会-欧洲透析与移植学会（ERA-EDTA）于年联合发布第1个SLE管理指南，并于年联合发布LN管理指南。本文对上述欧洲LN管理指南进行了介绍和点评。欧洲LN管理指南包括儿童LN的管理。目前虽然无证据表明儿童LN的诊断标准、治疗以及病情变化的监测与成人LN有明显不同，但是仍需要在儿童LN患者中行进一步的随机对照研究，以制定更适合儿童LN患者的管理方案，这有待于今后儿科风湿病和肾脏病医师的共同协作和努力。
引言
狼疮肾炎（lupusnephritis，LN）是系统性红斑狼疮（systemiclupuserythematosus，SLE）的最常见并发症，尤其是在儿童患者，亦是SLE预后的重要影响因素之一。近年来，出现大量关于LN的临床对照试验。为实现内科、风湿科和肾脏科共同治疗LN，欧洲抗风湿病联盟（EuropeanLeagueAgainstRheumatism,EULAR）和欧洲肾脏病学会-欧洲透析与移植学会（EuropeanRenalAssociation-EuropeanDialysisandTransplantAssociation,ERA-EDTA）于年联合发布第一项SLE管理指南[1]，并于年联合发布LN管理指南[2]。本文对上述欧洲LN管理指南进行了介绍和点评。欧洲LN管理指南内容概要见表。
肾活检
鉴于LN引起的肾脏损害严重影响患者的生存和生活质量，而且LN的临床表现、血清学实验室检查不能预测患者的肾脏是否发生组织学改变，所以特别强调肾活检对LN患者的重要性，并且制定了宽泛的肾活检指征，即患者出现孤立性肾小球血尿甚至孤立性白细胞尿也可考虑进行肾活检，以排除其他潜在感染或药物等因素[4]。在年的“儿童常见肾脏病疾病诊治循证指南（试行）（六）：狼疮性肾炎诊断治疗指南”中，中华医学会儿科学分会肾脏病学组强调：不建议仅基于临床表现制定治疗方案，对于因肾活检禁忌症不能明确肾病理类型的患者，医院[5]。建议最好在患者发病最初1个月内进行肾活检，尤其应在使用免疫抑制剂之前，以避免免疫治疗影响肾脏损害程度评估，如果患者病情严重，可在肾活检前给予大剂量糖皮质激素进行治疗[6]。如果肾小球滤过率（GFR）30mL/min，应注意患者的肾体积和（或）肾脏疾病活动性。
肾活检的病理评估
基于年ISN/RPS病理分类系统，建议根据急性、慢性肾小球病变，肾小管间质病变及与抗磷脂抗体综合征相关血管病变预测LN预后[7,8]。同时建议组织样本中的肾小球应超过8个，并且对于所有样本，均应进行经HE、碘酸希夫、马松和银染色的光镜检查，免疫荧光检测或免疫组化检测[包括免疫球蛋白G（lgG）、免疫球蛋白A（IgA）、免疫球蛋白M（IgM）、补体C3、C1q和κ/λ轻链]，应尽可能进行电镜检查，以掌握增殖和基底膜损伤程度[9]。
免疫抑制剂治疗的指征和目标
免疫抑制剂治疗的指征：LN为ⅢA或ⅢA/C（±Ⅴ）型、ⅣA或ⅣA/C（±Ⅴ）型，或24h尿蛋白1g的Ⅴ型；对于不伴有肾外活动性病变的Ⅰ型或Ⅵ型LN患者，一般不建议进行免疫抑制剂治疗[10]。有关治疗有效和复发的详细定义如下：完全缓解是指蛋白尿/肌酐比值50mg/mol（约相当于蛋白尿0.5g/24h），同时GFR正常或接近正常（若治疗前患者GFR异常，则治疗后应恢复至正常GFR的90%以上）；部分缓解是指尿蛋白减少≥50%，GFR正常或接近正常；任何程度的尿蛋白减少伴GFR正常或稳定都提示病情有改善。肾炎复发是指血肌酐水平重新升高≥30%（或GFR下降≥10%），且通过尿沉渣检测诊断为肾小球性血尿（红细胞数10/HP），此时不考虑尿蛋白是否改变；肾病复发是指完全缓解后重新出现蛋白尿，尿蛋白/肌酐比值mg/mmol，或者部分缓解后尿蛋白/肌酐比值mg/mmol[11]。所有接受免疫抑制剂治疗的患者应在治疗开始后6个月内或最晚不超过12个月内达到部分缓解[12]。免疫抑制剂治疗的最终目的应为长期维持肾功能正常、防止复发、避免治疗相关的损伤、改善患者的生存率和生活质量。
成人LN的治疗
初始治疗通过对一些硬性指标[如血肌酐成倍升高、终末期肾病（ESRD）和死亡]的长期（≥5年）随访，既往临床试验已经表明免疫抑制剂治疗可明显改善LN预后。治疗III~IV型LN应首选醋酸甲羟孕酮（MPA）[相当于吗替麦考酚酯（MMF）3g/d，疗程6个月]；或环磷酰胺（CTX），每次0.5~1g/m2，每月1次，因其口服方便且与性腺损伤相关的不良反应小[13,14]。就效果/毒性而言，对于白种人，治疗III~IV（±V）型LN应首选小剂量的CTX（总剂量3g，疗程3个月）[15]。对于伴有其他影响预后不良因素[急性肾功能损伤、大量细胞性新月体和（或）纤维素样坏死]的LN患者，可使用较大剂量的CTX（每月0.75~1.0g/m2，疗程6个月）或口服CTX（每日2~2.5mg/kg，疗程3个月）进行治疗。使用糖皮质激素治疗时，为提高效果同时降低剂量累积导致的不良反应，建议使用静脉甲基泼尼松龙进行冲击治疗（~mg/d，疗程3天），然后序贯口服泼尼松（每日0.5mg/kg，4周后开始减量，4~6个月内逐渐减量为每日≤10mg）。对于无影响预后因素患者、MPA、CTX治疗无效（有应用禁忌或不耐受）的患者、Ⅲ~Ⅳ型LN患者、或者蛋白尿未达到肾病水平的Ⅴ型LN患者，可选择阿扎胞苷（AZA）进行治疗，但治疗后复发风险较高[16]。
对于蛋白尿达到肾病水平的V型LN患者，建议使用MMF（每日3g，疗程6个月）联合口服泼尼松（0.5mg·kg-1·d-1）进行初始治疗，也可使用大剂量静脉CTX、环孢素、他克莫司或利妥昔单抗联合激素进行初始治疗，与CTX相比，环孢素联合激素治疗后更易复发[17]。对于24h尿蛋白1g的II型LN患者，尽管可使用用肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）阻滞剂进行治疗，亦建议使用小剂量激素（0.25~0.5mg·kg-1·d-1）进行单药治疗，或联合AZA（1~2mg·kg-1·d-1）进行治疗。对于经电镜检查证实出现足细胞病以及间质损害的Ⅰ型LN患者，可使用激素或联合免疫抑制剂进行治疗[18,19]。
维持治疗经上述初始治疗缓解后，LN患者应继续接受免疫抑制剂维持治疗，以预防复发。建议在维持治疗期间采用口服低剂量泼尼松（5~7.5mg/d）加小剂量MMF（2g/d）或AZA（2mg·kg-1·d-1），疗程至少为3年。在维持治疗结束后，应逐步减量撤药，首先减少糖皮质激素剂量。若加用MPA的初始治疗有效，维持治疗期间应继续使用MPA；对于有生育计划的患者，应在妊娠前3个月内换为AZA治疗，但同在初始治疗期间一样，AZA治疗后LN复发率高于MPA[20]。对于肾功能正常的LN患者，也可选用钙调磷酸酶抑制剂进行维持治疗[21]。还可选择静脉CTX进行维持治疗（每3个月冲击一次），但对于月经不调或无生育能力的女性患者或有计划生育的男性患者，应尽量减少CTX维持治疗。
对于维持治疗超过3年的LN患者，建议进行个体化治疗，首先逐渐减停激素，之后逐渐减停免疫抑制剂。为避免药物不良反应，对于GFR30mL/min的LN患者，应定期监测MPA血药浓度。
难治病例的治疗LN患者达到完全缓解有时需要2年时间，30%~40%的患者在开始治疗后6个月内即可达到完全缓解。对于在治疗开始后3~4个月内病情无改善，治疗开始后6~12个月内病情仍未达到部分缓解，或治疗2年后才达到完全缓解的患者，应改变治疗方案，如可将MPA改为静脉用CTX，静脉用CTX改为MPA，改用或加用利妥昔单抗；也可选择其他治疗方案，包括钙调磷酸酶抑制剂（他克莫司、环孢素）和静脉注射免疫球蛋白治疗方案[22,23]。对于伴有急进性肾小球肾炎的LN患者，可加用血浆置换疗法。对于其他治疗无效或不能耐受其他治疗方案的患者，可加用免疫吸附疗法。关于来氟米特治疗狼疮肾炎，目前相关研究有限。
辅助治疗
RAAS阻滞剂具有降血压、减轻蛋白尿和保护肾功能作用，是非妊娠期伴有严重蛋白尿（尿蛋白/肌酐50mg/mmol）和高血压LN患者的最佳治疗药物；应选择合适的药物剂量以控制LN患者血压在/80mmHg（1mmHg=0.kPa）以下，并且用药期间应监测血压、血钾和GFR。
加用羟氯喹治疗可提高LN缓解率、降低LN复发率和肾损害发生率；对于视力正常的LN患者，羟氯喹安全剂量为6.5mg·kg-1·d-1或mg/d；GFR30mL/min时应适当调整剂量；建议在羟氯喹治疗5年后，每年均应行眼科检查，若患者存在视网膜损伤等高危风险因素时，可提前进行眼科检查[24]。
对于持续血脂异常（低密度脂蛋白胆固醇2.58mmol/L）的LN患者，可加用他汀类降脂药进行治疗。对血清白蛋白20g/L，尤其合并抗磷脂抗体阳性的患者，应加用抗凝治疗。其他的辅助治疗包括使用维生素D和钙剂、按计划免疫程序接种灭活疫苗等[25,26]。
病情监测及预后
对于LN患者，应按照SLE管理指南定期进行随访评估，如对女性患者应每年进行宫颈阴道涂片检查，对接受免疫抑制剂治疗的患者应每年检测血清免疫球蛋白水平以评估感染风险。对于LN患者，应监测体重、血压、尿蛋白、尿沉渣、血肌酐、白蛋白、补体C3和C4、GFR、抗dsDNA抗体以及全血细胞计数以评估LN活动度和治疗效果。
检测晨尿中尿蛋白/肌酐方便、有效，可用于监测儿童LN[27]。在治疗前后或治疗方案改变时，应留取24h尿蛋白并进行定量检测，以便观察疗效。LN患者尿沉渣中重新出现细胞管型提示LN复发，其敏感度及特异度均超过80%。
对于LN活动监测，尽管补体C3的敏感性优于C4（72%~85%对28%~74%），但是两者对LN活动监测的特异性均较低[28]。通过抗dsDNA抗体检测可适度监测LN病情活动情况[29]。放射免疫检测法（Farr）和酶联免疫吸附法（ELISA）亦均可监测LN病情，但前者的敏感度及特异度更高。抗C1q抗体和抗核小体抗体可监测LN病情活动，敏感度及特异度均较高，但需进一步研究以给出检测标准及临床验证证据。对于难治性或缓解后复发的患者，可进行二次肾活检，可根据病理改变选择治疗方案并评估预后。
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