年，在Covid-19全球大流行的情况下，儿科研究人员仍不断探索疾病的发病机制、诊断、治疗和新技术，取得了很多令人瞩目的研究成果。由《新英格兰医学杂志》（NEJM）与嘉会医学研究和教育集团联手打造的NEJM医学前沿，特别邀请中华医学会儿科分会主委王天有教授、副主委黄国英教授等梳理了年儿科临床和基础研究进展。
李志刚1，宋红梅2，舒赛男3，徐保平1，罗小平3，姜玉武4，张爱华5，龚四堂6，杜立中7，黄国英8，郝婵娟1，王天有1*
1国家儿童医学中心；首都医科医院
2中国医学科学院；北京协医院
3华中科技大学同医院
4医院
5南京医科医院
6广州市妇女儿童医疗中心
7浙江大医院8医院
*通讯作者
风湿免疫性疾病
基因检测的快速进展使得原发性免疫缺陷病（primaryimmunedeficiency，PID）新病种迅速增加：国际免疫学会联合会发表的PID新分类已达种；年又在不同PID中发现RIPK1、STAT2、LSM11、RNU7-1、NEMO、SMAD9L等基因的新突变[1]。国际系统性自身炎症性疾病学会/欧洲分子诊断质量联盟提出了单基因自身免疫性疾病的基因诊断实践指南。PID基因治疗也不断取得进展，如应用CRISPR/Cas9技术治疗慢性肉芽肿性疾病。JAK抑制剂用于治疗多种Ⅰ型干扰素病，效果较好[2]。贝利尤单抗治疗儿童系统性红斑狼疮（SLE）临床试验数据公布，证明其安全有效[3]。该药在中国获批治疗儿童SLE。在幼年特发性关节炎（JIA）方面，研究者在年提出了全身型JIA的活动度评分以及JIA达标治疗（treattotarget，T2T）的策略。美国FDA批准了法替尼用于治疗2岁及以上的多关节型JIA，以及戈利木单抗用于治疗2岁及以上多关节型JIA和幼年银屑病关节炎；同时，TRIM8高表达、外周血中腺苷脱氨酶2可能是JIA合并巨噬细胞活化综合征（MAS）的敏感且特异的生物标志物。幼年皮肌炎（JDM）患儿血清高水平标志物如半乳糖凝集素-9、CXCL10、TNFR2、IL-22和IL-17B等与疾病活动相关，有助于评估疗效；JAK抑制剂如鲁索替尼、巴瑞克替尼治疗部分难治性和严重幼年皮肌炎有效[4]。感染性疾病
呼吸道合胞病毒（RSV）是引起儿童下呼吸道感染的重要病原，但如何预警重症感染尚不明确。利用人cDNA文库，对RSV复制相关的宿主细胞因子进行功能获得性筛选，发现趋化因子配体4（CXCL4）呈现最强的抑制病毒复制表型，血浆CXCL4水平与疾病严重程度呈负相关，但气道CXCL4水平与病毒载量和疾病严重程度呈正相关，提示CXCL4在预警RSV重症感染中有潜在标识作用[5]。
Nirsevimab是一种半衰期较长的单克隆抗体。一项nirsevimab对早产健康婴儿预防RSV相关下呼吸道感染的研究发现，nirsevimab预防组的RSV相关下呼吸道感染的发生率降低70.1%，住院率降低78.4%，且不良反应、过敏反应与安慰剂组无明显差异[6]。因此，nirsevimab可能有效预防RSV感染。
ALX-是一种具有抗RSV病毒作用的新型三价纳米抗体。研究发现，在治疗RSV下呼吸道感染住院患儿中，与安慰剂组比较，雾化ALX-治疗组的临床症状没有明显改善，但病毒载量下降到基线以下的中位时间明显减少[7]，表明ALX-有明显抗RSV活性，有望成为RSV相关疾病临床治疗的有效手段。
通过评估四价登革热减毒活疫苗（TAK-）对4~16岁健康儿童的疗效、安全性和免疫原性，发现疫苗总体有效率为80.2%。疫苗有效率在不同血清学病毒中存在差异，登革热病毒1型有效率为69.8%，2型为95.1%，3型为48.9%，4型为51.0%。各组间严重不良事件发生率无明显差异（4.0vs.4.8%）[8]。这表明TAK-可有效预防儿童登革热病毒感染，有望减少登革热对儿童带来的危害。
Covid-19
年全球突发新型冠状病毒感染（SARS-CoV-2）疫情。医院对疫情初期例确诊SARS-CoV-2感染患儿的研究显示，患儿中位年龄为6.7岁，主要临床表现为咳嗽（48.5%）、咽充血（46.2%）和发热（41.5%），15.2%有消化道症状。无症状感染者、上呼吸道感染和肺炎分别为15.8%、19.3%和64.9%。只有32.7%患儿出现磨玻璃影，3.5%出现淋巴细胞减少[9]。美国研究人员对,名儿科患者的一项回顾性队列研究发现，人感染SARS-CoV-2，约占4%；年长儿（5岁）的感染率较婴幼儿高。在例阳性患者中，例（7%）需住院治疗，其中99例（28%）需住重症监护病房，33例（9%）需呼吸机辅助通气，死亡8例（0.2%）。可见，儿童的SARS-CoV-2感染率较低，临床表现一般较轻，重症及死亡率更低[10]。在疫情早期阶段，Zeng等分析了武汉33例SARS-CoV-2阳性母亲所生的新生儿。作者发现，3例（9%）出现了早发SARS-CoV-2感染，最常见的症状是呼吸急促，因此推荐对孕妇进行筛查、采取严格的感染控制，并密切监测新生儿[11]。在疫情大流行期间，由例SARS-CoV-2阳性母亲分娩的例新生儿，在手卫生、乳房清洁和戴外科口罩后由母亲护理、喂养。在生后24小时、5~7天和14天对新生儿进行PCR鼻咽拭子SARS-CoV-2检测，结果全部为阴性，提示如采取正确的预防措施，不会发生SARS-CoV-2阳性母亲的围产期传播[12]。
通过回顾性检测4~60岁人群鼻腔上皮细胞的ACE2基因表达，发现4~10岁年龄组表达最低，其次是10~17岁、18~24岁和25岁年龄组。因此，ACE2基因表达与年龄正相关，这可能是儿童感染率低，临床症状轻的原因之一[13]。
儿童多系统炎症综合征（multisysteminflammatorysyndromeinchildren，MIS-C）是SARS-CoV-2感染的重要并发症。美国儿科健康中心对26个州诊断的例MIS-C研究显示，患儿中位数年龄8.3岁，73%既往体健。其发病机制可能与病毒感染后引起的迟发异常免疫反应和细胞因子风暴有关，临床表现类似川崎病或不典型川崎病、中毒性休克综合征或巨噬细胞活化综合征。受累器官包括胃肠系统（92%）、心血管系统（80%）、血液系统（76%）、皮肤黏膜（74%）及呼吸系统（70%）等。80%患儿需要重症监护，20%需要机械通气，2%死亡。这提示与SARS-CoV-2相关的多系统炎症综合征是导致既往健康儿童和青少年的严重甚至危及生命的疾病。该病主要采用静脉注射免疫球蛋白、口服阿司匹林、糖皮质激素等抗炎治疗[14]。
内分泌疾病
由于基因检测技术广泛应用，儿童单基因糖尿病的检出率显著增高，除青少年起病的成人糖尿病（MODY）外，导致胰腺发育异常、β细胞功能异常等的基因异常也可致遗传性糖尿病，提示对年龄小、有阳性家族史、自身抗体阴性、C肽水平正常等指征者需重视基因检测。采用胰岛素注射闭环系统治疗儿童1型糖尿病的研究发现，闭环组血糖达标时间的比重明显增加，且无低血糖和糖尿病酮症酸中毒（DKA）的发生，提示闭环系统更有利于1型糖尿病儿童的血糖控制[15]。值得注意的是，在SARS-CoV-2疫情期间，初诊的1型糖尿病患儿中DKA比例明显增高[16]。
儿童肥胖是日益严重的全球性健康问题，目前针对儿童肥胖大多采用生活方式干预，较少采用药物治疗。年发表的研究发现利拉鲁肽联合生活方式干预可显著降低肥胖青少年的体质指数（BMI），但利拉鲁肽治疗组中64.8%出现胃肠道反应，并有10.4%的患儿因不良反应退出试验。因此，该药虽然给儿童肥胖的治疗带来新思路，但其安全性和有效性尚需进一步观察[17]。
全球范围内，长效及水剂重组人生长激素（GH）的种类明显增多。尽管GH的应用指征未扩大，但关于GH在部分疾病应用时机等方面的研究日益深入。针对Prader-Willi综合征（PWS）患儿的研究发现，婴儿期即开始使用GH不仅可改善患儿身高、体脂成分、BMI，还有益于患儿认知功能和运动发育[18]，从而为PWS患儿开始GH治疗的时间提供了新证据，对指导临床治疗具有重要意义。
软骨发育不全药物CNP类似物vosoritide的3期临床试验已经完成，初步结果显示有较好疗效[19]；年7月，三庚酸甘油酯（triheptanoin）获美国FDA批准为治疗长链脂肪酸氧化障碍（LC-FAOD）的药物，是罕见病治疗的里程碑[20]。
神经系统疾病
一项研究比较了30年来第二代与第一代传统抗癫痫药（antiepilepticdrugs，AEDs）的疗效和安全性[21]，发现第二代药物在药代动力学、耐受性和安全性方面具有优势；但是，其疗效并未优于第一代抗癫痫药。这再次表明目前治疗癫痫的药物仅仅是控制发作，而没有展示出抗癫痫发生及发展的作用，即并不能改变病程。因此，国际学术界已经建议将这些药物改称为抗发作药（antiseizuremedications，ASMs）。荟萃分析显示，对于药物难治性癫痫患儿，与继续药物治疗相比，癫痫手术在控制癫痫发作方面具有显著优势（OR，6.49；P0.），术后5年无癫痫发作率达60.3%[22]，提示对这类患儿应尽早进行手术评估，对适合的患者尽早手术治疗，争取尽快控制癫痫，改善远期预后。
一项儿童MOG（myelinoligodendrocyteglycoprotein）抗体相关综合征的多中心研究共纳入例脱髓鞘综合征及例脑炎患儿（不含急性播散性脑脊髓炎）。研究结果显示，在脱髓鞘综合征患儿中，MOG自身免疫是相对最常见的，占所有脱髓鞘综合征患儿的39%；而且在满足自身免疫性脑炎标准的64位患儿中，MOG抗体是最常见的自身抗体（34%，22/64），甚至多于所有其他神经元自身抗体之和（33%，21/64）[23]。
一项国际多中心研究纳入例卒中患儿（包括例新生儿和例儿童，其中8.2%的儿童有反复卒中）。结果显示，儿童卒中预后总体较好，虽然这些患儿（9.4%新生儿及48.8%儿童）出院时会出现中度至重度神经功能障碍，但是2年后比例分别为8.0%对24.7%；不良预后因素包括年龄在28天至1岁之间（与新生儿相比，OR，3.58；P0.05）、存在基础慢性疾病（OR，2.23；P0.05）及大小血管均受累（OR，2.84；P0.05）[24]。
从脑脊液和脑组织提取RNA和DNA而进行的宏基因组二代测序提供了诊断神经系统感染的一种新策略，能够以无偏倚方式同时检测多种传染原，可以识别出神经科医生最初鉴别诊断时未考虑到的病原体，包括既往未与临床表型关联的以及新发现的微生物[25]。
肾脏病
肾脏病的诊断和防治是全球亟需解决的重大问题，相应地，儿童肾脏病学也得到
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