重新定义狼疮性肾炎：病理生理亚型的临床意义
系统性红斑狼疮（SLE）与其广泛的临床和免疫学表现有关，其中狼疮性肾炎是其发病和死亡最常见的原因。SLE患者肾炎的发病涉及多种致病途径，包括异常凋亡、自身抗体产生、免疫复合物沉积和补体激活。目前临床上广泛采用的是年国际肾脏病学/肾病理论学会（ISN/RPS）分类系统。然而，这种分类系统不是基于潜在疾病的病理生理学而制定的。我们应该增加一些特殊的病理病变的认识，包括肾小球新月体，足细胞损伤，肾小管间质性病变和血管损伤等。尽管在过去30年中，狼疮性肾炎患者的疗效有所改善，但是这种疾病的治疗仍然是具有挑战性的，最好能够根据潜在的发病机理来进行治疗。《Naturereviewnephrology》的一篇综述文章讨论了参与狼疮性肾炎发病的异质性机制，旨在通过剖析潜在的SLE发病机制来指导该疾病的治疗策略。
SLE是影响多器官和组织的慢性自身免疫性疾病，其中肾脏疾病的进展是其发病率和死亡率最重要的预测指标。肾脏受累临床表现为血尿，蛋白尿或肾功能下降，一般需由肾活检证实。肾活检的目的是确定狼疮性肾炎的诊断，肾损伤的病理改变程度，判断其活动性，以指导治疗，并提供治疗和预后信息，包括进展到终末期肾病（ESRD）的可能性。因此，需要一个完善的组织病理学分类系统来预测治疗反应和预后。目前有三种主要的狼疮肾炎管理指南：美国风湿病学会（ACR）指南、“肾脏疾病：改善全球肾脏病预后组织”（KDIGO）指南，欧洲联盟风湿病联合欧洲肾脏协会欧洲透析与移植协会（EULAR/ERA-EDTA）指南。所有这些指南都基于年国际肾脏病学/肾脏病理学会（ISN/RPS）分类系统的建议。
尽管有上述治疗指南，仅有50-70％的患者获得缓解，10-20％的患者在诊断后5年内进展至ESRD。根据目前疾病的病理分型制定的治疗策略所带来的不良反应是临床上一个巨大的挑战。此外，几个免疫调节治疗的临床试验，包括霉酚酸酯、环孢素和利妥昔单抗的试验未能证明优于常规疗法。尽管这些试验的失败可能部分归因于选择了不正确的终点，但其失败也可能部分归因于该疾病的分子异质性和复杂性，这表明需要有针对性来治疗狼疮肾炎。为了支持这一观点，一些研究者于年对例SLE儿科患者的血液转录基因组进行了分析，证实了I型干扰素的常见标记，并确定了一种等离子体质粒标记作为疾病活动最有力的生物标志物。这项研究表明，通过将疾病进程的免疫病理学和/或分子标记与目前使用的组织学参数结合，通过临床指标和病理特征之间的良好关联来评估狼疮性肾炎患者的治疗反应。
上述临床研究揭示了肾活检对于狼疮性肾炎进展评估的价值，而这些仅由临床或实验室数据提供并不确切。狼疮性肾炎有价值的组织病理学分类系统应具有一定的特点：应对疾病病理学有清晰准确的定义，具有观察者和观察者间较低变异性的重现性标准，并应提供对治疗和肾结局的预后信息。
年ISN/RPS分类
年ISN/RPS分类增加了对狼疮性肾炎的病理损害和发病机制的新见解，并消除年WHO分类中存在的不一致和不确定之处，更新了包括I类狼疮性肾炎的新定义，重点是膜性和增生性肾小球肾炎（III级和V级或IV级和V级）组合的诊断，将IV级狼疮肾炎分为IV型（IV-S型）和球性（IV-G）病变。
自出版以来，多项验证研究将ISN/RPS分类与世卫组织较旧的分类进行了比较。其中一项比较研究证实使用ISN/RPS分类有更高的重现性，但指出观察者之间的一致性并不理想，并且活动性评估和慢性评分的重现性较低。同样，年的一项研究报告说，使用ISN/RPS分类比世卫组织分类更高，尽管对于两个分类系统来说，观察者的一致性被认为是偏低的。研究还评估了年分类系统的预后价值：例如，60例狼疮性肾炎患者的长期疗效回顾性研究报告显示，ISN/RPS系统的疾病分类与预测治疗反应的长期肾脏预后以及ESRD和/或死亡进展之间具有良好的相关性。自年以来的许多其他研究进一步证实了肾活检和ISN/RPS系统在管理狼疮性肾炎患者中的重要性。
虽然ISN/RPS分类是对以前系统的改进，并已被肾脏病理学家和临床医生广泛接受，但它依赖于光学显微镜观察到的病理学，而不是潜在的疾病病理生理学。虽然可以进行小量研究，但结合临床和实验室数据，分类系统是否可以准确预测临床结果和治疗反应尚未得到充分评估。仍然需要与用于验证牛津MEST系统IgA肾病相似的研究证据。
拟议的修改年，部分肾病学家提出了ISN/RPS分类的一些困难，主要涉及评估特定疾病类别的不确定性和组织学参数定义的不一致。研究人员还提出了可以改进分类方法，特别是通过在分类系统中包括血栓性微血管病变和肾小球新月体，因为这些病变可能会对肾脏预后结果产生不利影响。其他研究人员建议，在分类中，将补体系统的成分，如C1q，C4d，C3和膜分离复合物，纳入分类评估中。在这里，我们概述当前分类系统的一些关键问题，并建议在新的狼疮性肾炎分类系统中应考虑加入的其他病变。
节段性与球性弥漫性肾炎的诊断阈值ISN/RPS分类将IV级狼疮肾炎分为IV-S和IV-G亚类，这取决于肾小球病变是主要是节段性还是球性。IV类狼疮性肾炎的这种分类的提出是基于研究发现弥漫性节段性病变具有比球性病变更多的血管样特征，而且肾脏的预后更严重。然而，年一篇关于8项研究的荟萃分析发现，IV-S与IV-G的特征的后续验证研究未能显示两个亚型之间的肾脏预后存在显着统计学差异。
主要选择50％肾小球参与定义III级和IV级阈值，以及在ISN/RPS系统中使用分段和全局损伤来对IV级狼疮性肾炎进行分类，以使分类符合传统病理学术语，而不是基于关于这些特征的临床相关性的实际数据；然而，自年ISN/RPS分类出版以来发表的一些研究支持IV-G和IV-S病变之间存在病理学差异的概念。年的一项研究表明，IV-S期病变比IV-G病变具有更多的肾小球性纤维蛋白坏死和免疫沉积，而IV-G病变则表现为典型的免疫复合物介导的肾小球肾炎，表明有致病性的差异。研究证实在IV-S型狼疮肾炎患者血清中抗中性粒细胞胞质抗体（ANCA）的发生率高于IV-G型肾炎患者，患者血清中抗C1qIgG1和IgG3亚型的发生率更高与IV-G类肾炎。这些数据表明，某些形式的狼疮肾炎可能类似于ANCA相关的寡免疫复合物坏死性和新月体性肾小球肾炎。然而，研究还表明，IV-S型和IV-G型狼疮性肾炎可以相互转化，潜在地挑战了两种亚型之间的不同致病机制的概念。ISN/RPS分类的重新评估应考虑更多的基于证据的方法来确定局灶性与弥漫性病变的临界阈值，以及节段性与球性狼疮性肾炎的病理生理和临床相关性。
新月体性狼疮性肾炎IV-G级快速进展的肾小球肾炎（RPGN）特征在于新月体肾小球肾炎的病理特征，是与肾功能进行性恶化相关的严重临床综合征。可以观察到与许多不同肾脏病理相关的新月体。在62例RPGN患者和活检证实的新月体肾小球肾炎患者中，32例（51.6％）患有狼疮性肾炎50例。然而，这些新月体的临床相关性尚不清楚，因为没有研究证实广泛新月体型狼疮性肾炎的临床相关性（我们将其定义为≥50％的肾小球中新月体的存在）。名IV-G型狼疮肾炎患者中发现，广泛新月体形成（影响肾小球50％以上）患者的结果比其他IV-G型狼疮性肾炎患者的结果更差。
虽然根据ISN/RPS方案，真正的新月体肾小球肾炎的活检样本被分类为弥漫性IV型狼疮肾炎，但在我们的组织病理学评估中，我们发现新生IV-G病变的活检样本具有更多更明显的间质性炎症表现，间质性纤维化和坏死比IV-G活检样本无新月体性肾小球肾炎更多。更有趣的是，我们发现新月体性病理样本中的IgG，IgA，IgM，C3，C1q和纤维蛋白水平低于非新月型的样本病理，表明新月体型IV-G与ANCA血管炎之间的相似性。这些研究结果表明，潜在的致病机制和疾病预后的差异可能存在于狼疮肾炎的同一亚类中，因此推荐那些真正的新月体性肾小球肾炎（指的是定义为≥50％的肾小球中的新月体的存在）可被划分为新的狼疮性肾炎亚型（图1）。
足细胞损伤狼疮性肾炎患者的肾活检存在多种细胞损伤，当然也包括足细胞。足细胞损伤的临床相关性的证据来自那些有肾病范围蛋白尿和广泛的足细胞损伤，但不伴有免疫复合物沉积在外周肾小球毛细血管或内皮细胞增生。在形态上，这些足细胞病变类似于轻微病变或局灶性节段性肾小球硬化症（FSGS），参与这些研究的人员已经提出使用“狼疮足细胞病变”来描述这种病理类型。对19例塌陷性肾小球病和SLE或SLE样疾病患者的回顾性研究报道，95％的患者出现大量蛋白尿；在11?77％的肾小球中观察到部分和/或塌陷性肾小球病，82％的患者出现广泛的足突融合。13例随访数据中有7例进展到ESRD。来自狼疮肾炎患者的3,例活检样本的大型中国研究确定了50例（1.33％）的狼疮足细胞病变，其中13例为轻微病变，28例为肾小球系膜增生证据，9例为FSGS。所有50个活组织检查样本中都显示出广泛的足突融合，而仅存在于肾小球系膜细胞中的电子密度存在于47例活检样本中。所有50例患者均出现肾病综合征，其中34例为AKI。最值得注意的是，尽管在62个月的中位随访中没有患者死亡或进展为ESRD，但FSGS患者的AKI和严重的肾小管间质性损伤的发生风险更高，缓解率更低。因为这些病例在AKI发生率、肾小管损伤严重程度和治疗反应方面的不同，研究人员提出，狼疮足细胞病变分为两种不同的亚型：轻微病变/系膜增殖和FSGS。
年对狼疮性肾炎和蛋白尿患者肾活检样本免疫组织化学染色的研究发现，在膜性（V类）狼疮性肾炎患者中存在足细胞的生物标志物。相比之下，小于10％的增殖型狼疮性肾炎（Ⅲ或Ⅳ级）也有足细胞标志物的表达，表明增生型狼疮性肾炎中也存在足细胞损伤。这些研究提示，这些增生型狼疮性肾炎患者的足细胞完整性丧失可能会导致这些患者预后更差。因此不同类型的狼疮性肾炎的损伤程度应给予更多的鏄嗘槑鐧界櫆椋?鍖椾含閭ｅ娌荤櫧鐧滈娌诲緱濂?
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