来源：临床荟萃[J].年5月5日第31卷第5期
系统性红斑狼疮（SLE）的治疗在风湿学界一直无法达成明确的共识，这是由于该疾病有显著的异质性，不同脏器受累的范围和程度所需采取的治疗强度和时间有所不同。而狼疮性肾炎（LN）的界定和评价相对统一，因此其管理和治疗比较容易达成共识。风湿病医生可以从ＬＮ的治疗指南中找到灵感，并将其思路归纳和拓展至SLE其他脏器受累的处理中，指导SLE的全盘治疗。年，美国风湿病学会（ACR）和欧洲抗风湿病联盟（EULAR）两大组织针对LN的管理推出了各自的推荐和指南。年至今，又不断有新的高质量临床试验结果发表，补充和刷新风湿科医生对推荐和共识的认识。本文将通过对这两个经典指南的解读和对比，以及对近期新进展的总结和归纳，理清LN的治疗思路，为LN的临床治疗提供参考和支持。
诊断标准
LN临床定义为蛋白尿持续＞0.5ｇ/d或大于3+，和（或）细胞管型包括红细胞管型、血红蛋白管型、颗粒管型、管状管型或混合管型；最佳标准是肾活组织检查证实的免疫复合物介导的肾小球肾炎。次尿的蛋白／肌酐＞50mg／mmol可替代24小时尿蛋白定量;“活动性尿沉渣”［除外感染＞5个红细胞／高倍镜视野（HP），＞５个白细胞／HP］可替代细胞管型。
肾活组织检查指征
若无禁忌，推荐初治活动性LN患者在使用免疫抑制剂前、发病１月内行肾活组织检查。下述情况下更应进行（推荐等级Ｃ级）：无低容量、药物等诱因的血肌酐（SCr）升高；尿蛋白＞1.0ｇ/24h；连续２次以上尿蛋白≥0.5g/24h合并肾小球源性血尿（≥５红细胞／ＨＰ）或细胞管型。肾小球滤过率（ＧＦＲ）＜３０ｍｌ·（ｍｉｎ－１）·（１．７３ｍ２）－１、成人肾脏大小＜９ｃｍ者肾穿需慎重。如暂时有肾穿禁忌，可先进行治疗。
推荐国际肾脏病学会／肾脏病理学会（ＩＳＮ／ＲＰＳ）ＬＮ分类标准（表１）。该分类局限性为以肾小球病变为主，忽略了小管间质病变及抗磷脂抗体相关的血管病变。
长期保护肾功能，预防疾病复发，避免治疗相关损害，改善生活质量，提高生存率。尽可能达到完全缓解（ＣＲ），即尿蛋白／肌酐＜５０ｍｇ／ｍｍｏｌ（尿蛋白＜０．５ｇ／２４ｈ），且肾功能正常或接近正常。部分缓解（ＰＲ）定义为蛋白尿降低≥５０％和肾功能正常或接近正常。治疗目标最好在治疗开始后６个月内达到，最迟不能超过１２个月。
治疗分诱导缓解（初始治疗）和维持缓解（后续治疗）两阶段进行。
Ⅰ型和Ⅱ型ＬＮ
一般不需免疫抑制剂治疗（Ｃ级）。尿蛋白＞１ｇ／ｄ且有肾小球源性血尿的Ⅱ型ＬＮ患者可单用低到中等剂量激素（泼尼松０．２５～０．５ｍｇ·ｋｇ－１·ｄ－１）或联用１～２ｍｇ·ｋｇ－１·ｄ－１的硫唑嘌呤（ＡＺＡ）。
Ⅲ型和Ⅳ型ＬＮ
诱导缓解期可予３天０．５～１ｇ／ｄ的大剂量激素冲治疗，序贯泼尼松０．５～１ｍｇ·ｋｇ－１·ｄ－１，４周后逐渐减量并在４～６个月的时间里减至≤１０ｍｇ／ｄ维持。部分严重肾病或肾外活动性狼疮序贯剂量可提高至０．７～１ｍｇ·ｋｇ－１·ｄ－１，前３～６个月治疗无改善的患者可再次冲击。免疫抑制剂选择环磷酰胺（ＣＴＸ）或霉酚酸酯（ＭＭＦ），ＣＴＸ可用５００～１ ０００ｍｇ／ｍ２体表面积，每月１次静脉滴注共６月，或５００ｍｇ每２周１次静脉滴注共１２次。部分急进性肾病、病理提示有严重细胞性新月体及纤维素样坏死等预后不良因素患者，ＣＴＸ可使用更大剂量，如静脉用０．７５～１ｇ／ｍ２体表面积共６个月或口服２～２．５ｍｇ·ｋｇ－１·ｄ－１共３个月。ＭＭＦ则以每日２（亚洲人）～３ｇ（其他人种）的剂量口服治疗６月。如患者对ＭＭＦ和ＣＴＸ有禁忌，可选择２ｍｇ·ｋｇ－１·－１的ＡＺＡ作为初始治疗，但往往复发率更高。６个月后评估疗效，如病情改善，则可改为ＭＭＦ １～２ｇ或ＡＺＡ ２ｍｇ·ｋｇ－１·ｄ－１维持治疗，联合小剂量泼尼松（５～７．５ｍｇ／ｄ）至少维持３年。如病情持续稳定，可首先考虑撤掉激素。如病情未改善，ＣＴＸ和ＭＭＦ互换，再治疗６个月，届时如仍未缓解，可考虑利妥昔（抗ＣＤ２０）单抗、贝利单抗（ＢＡＦＦ）或钙调磷酸酶抑制剂（如环孢素Ａ或他克莫司等）等二线治疗方案。ＥＵＬＡＲ的指南还指出，ＭＭＦ对非洲裔患者更加有效，且可用于ＧＦＲ＜３０ｍｌ·（ｍｉｎ－１）·（１．７３ｍ２）－１的患者。
Ⅴ型
ＬＮ 如合并Ⅲ／Ⅳ型，治疗推荐与Ⅲ／Ⅳ型一致。单纯Ⅴ型ＬＮ推荐诱导缓解首选ＭＭＦ２～３ｇ／ｄ＋泼尼松０．５ｍｇ·ｋｇ－１·ｄ－１，６个月后如改善则改用ＭＭＦ １～２ｇ／ｄ或ＡＺＡ２ｍｇ·ｋｇ－１·ｄ－１维持治疗，如无改善改用ＣＴＸ、钙调磷酸酶抑制剂或利妥昔单抗。
Ⅵ型ＬＮ
以替代治疗为主，激素和免疫抑制剂依照患者其他脏器受累情况使用。关于替代方式的选择，仍使用免疫抑制剂的患者尽量避免腹膜透析，以免增加感染几率；抗磷脂抗体阳性患者血液透析需警惕血管通路血栓形成。如拟行肾移植术，建议选择患者狼疮活动度在较低水平至少３～６个月的时机进行。
其他类型
另外，抗磷脂抗体相关肾病（ＡＰＳ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙ）给予羟氯喹（ＨＣＱ）和（或）抗凝、抗血小板治疗。血栓性微血管病（ＴＭＡ）患者首选血浆置换治疗。
ＨＣＱ可减少肾病复发，降低心血管事件，改善预后而被推荐作为ＬＮ的基础治疗。当患者尿蛋白≥０．５ｇ／２４ｈ或尿蛋白／肌酐＞５０ｍｇ／ｍｍｏｌ或有高血压时，应使用血管紧张素转化酶抑制剂（ＡＣＥＩ）或受体阻断剂（ＡＲＢ），控制血压在１３０／８０ｍｍＨｇ（１ｍｍＨｇ＝０．１３３ｋＰａ）以下。血低密度脂蛋白（ＬＤＬ）＞１００ｍ／ｄｌ时，推荐使用他汀类药物。糖皮质激素使用期间需补充钙剂和维生素Ｄ，预防接种需采用死疫苗，血白蛋白＜２０ｇ／Ｌ或ＡＰＳ患者抗凝治疗等。
活动性ＬＮ治疗期间应规律随诊，初治或复发２～４个月内２～４周随诊１次，之后根据治疗反应调整随诊间隔。每次随诊监测体质量、血压、血SＣｒ、白蛋白、ＧＦＲ、尿蛋白、尿沉渣、补体、抗双链ＤＮＡ、抗磷脂抗体、血脂等。其中血Ｃｒ、ＧＦＲ、尿蛋白、血红蛋白和血压是ＬＮ长期预后的预测因素。每３～６个月全面评估狼疮活动度。如病情恶化或对免疫抑制剂及生物制剂应答欠佳（尿蛋白降低＜５０％，持续蛋白尿超过１年或ＧＦＲ恶化等），以及疾病复发，都可考虑重复肾穿，明确是否有组织学进展或变化，以指导下一步治疗和预后。
病情稳定者，如尿蛋白／肌酐＜５０ｍｇ／ｍｍｏｌ持续６个月，同时ＧＦＲ＞５０ｍｌ／ｍｉｎ，且用药限于小剂量泼尼松、ＨＣＱ、ＡＺＡ和（或）钙调磷酸酶抑制剂，可尝试妊娠。妊娠期间，患者每４周随诊１次，每次随诊需由风湿免疫科医师和产科医师共同完成。对有生育要求的患者尽量选择ＭＭＦ治疗，大剂量ＣＴＸ可导致患者停经（经１８月ＣＴＸ治疗，２５岁以下、２５～３０岁、３１岁以上停经发生率分别为１２％、２７％和６２％）和不孕。ＭＭＦ也有致畸作用（ＦＤＡ分级Ｄ级），医师在处方ＭＭＦ时应确认患者未孕，且孕前至少提前６周终止药物治疗。妊娠期间如病情稳定，无需特殊治疗；轻度活动可加用ＨＣＱ ２００～３００ｍｇ／ｄ；如病情活动，需用糖皮质激素（避免使用地塞米松、倍他米松等可通过胎盘的剂型），必要时加用ＡＺＡ ２ｍｇ·ｋｇ－１·ｄ－１治疗。如病情仍无法控制，还可选择钙调磷酸酶抑制剂、静脉用免疫球蛋白、免疫吸附、血浆置换等。
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