科研前线
临床招募
系统性红斑狼疮
系统性红斑狼疮（SLE）是一种多发于青年女性的累及多脏器的自身免疫性炎症性结缔组织病，早期、轻型和不典型的病例日渐增多。
项目简介
PF-治疗活动性系统性红斑狼疮患者
编号：CTR
药物名称
PF-
适用症
系统性红斑狼疮
试验题目（III期）
入选标准
1.签署知情同意书文件(ICD)时，男性或女性受试者的年龄介于18岁（或达到签署同意书的最小国家指定年龄，如果18岁）和75岁（含）。
2.愿意并且能够遵从所有的计划访视、治疗计划、实验室检查、生活方式注意事项和其他研究程序的受试者。
3.在研究药物给药前至少6个月，根据年更新的年修订版美国风湿病学会(ACR)SLE分类标准（见附录8）或符合年系统性红斑狼疮国际协作组(SLICC)分类标准中的至少4项（包括至少1项临床标准和1项免疫学的标准）（见附录9），临床确诊SLE。
4.筛选期间，筛选访视时以下任一中心实验室试验结果显示有血清学阳性SLE：ANA滴度≥1:80，或者阳性抗dsDNA。注：可能在获得初值约2周内，在中心实验室重复一次ANA和/或抗双链DNA（抗dsDNA）测量，并且如果重复测量值符合合格性标准，则可以接受该值，具备研究合格性。
5.所有受试者目前必须接受稳定剂量的甲氨蝶呤(MTX)、硫唑嘌呤(AZA)、来氟米特、咪唑立宾、麦考酚酯/霉酚酸(MMF)、抗疟疾（羟氯喹或氯喹）或糖皮质激素（如果单药治疗，大于或等于7.5mg/天）注：稳定剂量定义为自第1天前12周内未接受新疗法或上述标准治疗未发生改变。允许的稳定剂量见附录13。治疗失败的记录必须在受试者的病历或类似的来源文件中概述。
6.有活动性疾病，定义如下：筛选时SLEDAI-2K评分≥6分，筛选和随机化时“临床”SLEDAI-2K评分≥4分*注：“临床”SLEDAI-2K评分（见附录11）是SLEDAI-2K评分，不包括任何尿或实验室检查结果（包括免疫学指标）所致的评分。对于入组研究，入组的临床SLEDAI-2K计算将排除以下各项导致的评分：a)狼疮头痛，b)涉及皮肤红斑狼疮疾病面积和严重程度指数(CLASI)活动度的皮肤病红斑评分小于2和c)关节炎评分必须涉及最小3处关节压痛、肿胀或渗出（即而不是2处）。与如果筛选时不存在A类脏器活动，则须新出现≥1个脏器（不包括肾脏或中枢神经系统[CNS]）为BILAGA，或≥2个新出现脏器为BILAGB，如果筛选时不存在BILAGA评分。此外，BILAG为1A和/或/2B患者的临床疾病表现必须与基线时相同。注：将由申办者和/或申办者选定的独立审查者审查来自SLICC、SLEDAI和BILAG评价的数据。对于接受其研究药物首次给药的受试者，申办者和/或申办者选定的独立审查者必须获得批准。
7.受试者体重大于35kg并小于kg。
8.能够签署附录1中所述的知情同意，包括遵循知情同意书(ICD)和本方案列出的要求和限制。
主要排除标准
1.具有下文定义的活动性肾狼疮：单次点尿蛋白/肌酐比值3.0mg/g（如可用，也可以使用蛋白尿3.0g/24小时）或具有BILAGA狼疮肾病，或者已需要血液透析或具有红细胞管型的活动性尿沉渣，或筛选前12周内弥漫增生性肾小球肾炎的组织学证据（如果有的话）。注：可能在获得初值约2周内，重复一次狼疮肾炎有关的实验室测量，并且如果重复测量值符合合格标准，则可以接受该值适合研究。
2.患有需要在第1天前60天内进行治疗性干预的重度活动性中枢神经系统(CNS)狼疮（例如，BILAGA神经系统疾病和/或活动性，控制不良的癫痫发作、急性意识模糊状态、脊髓炎、卒中或卒中综合征、SLE相关的小脑共济失调或痴呆、精神病、器质性脑综合征、脑血管意外[CVA]、大脑炎或CNS血管炎）。如患者有BILAGB级神经病系统疾病但符合研究的所有其它合格标准，则不将其从研究中排除。
3.筛选前5年内罹患癌症或有癌症史（不包括治疗有效的皮肤基底细胞癌、鳞状细胞癌或前3年内无复发证据的子宫颈原位癌）。
4.具有重大器官移植（例如心脏、肺、肾脏和肝脏）或造血干细胞/骨髓移植或全身淋巴组织照射史。
5.具有过去6个月内血栓形成（静脉或动脉）或其它血管并发症史，或并发血栓形成或肺栓子的任何病史。*注：任何接受复发性抗磷脂综合征或抗心磷脂抗体治疗的受试者须按照现行指南接受充分的抗凝治疗。
6.筛选前24周内有急性冠脉综合征（例如心肌梗死、不稳定型心绞痛）或任何重要的脑血管疾病病史。
7.具有干扰疗效和安全性数据解释的既存脱髓鞘疾病，如多发性硬化症，或其它严重的神经功能缺损或任何其它自身免疫疾病。
8.具有导致尖端扭转型室性心动过速(TdP)的额外风险因素病史（例如心脏衰竭[纽约心脏协会III或IV级]、低钾血症、长QT综合征家族史）。
9.受试者存在任何可能会影响口服药物吸收的情况，例如胃切除术、具有临床意义的糖尿病胃肠病变或特定类型的减肥手术（例如胃旁路术）。不排除简单地将胃分隔成单独腔室的胃束带手术等手术的受试者。
10.具有淋巴组织增生性疾病病史；或有提示可能的淋巴组织增生性疾病的体征或症状，包括淋巴结病或脾肿大（除外由SLE导致）；
11.具有活动性纤维肌痛/肌筋膜/慢性疼痛，且研究者认为其会导致难以进行适合研究目的的SLE活动度评估。
12.其他急性或慢性医学或精神状况，包括最近（过去一年内）或主动自杀意念（见第8.2.10节中的定义）或行为或实验室检查异常，可能会增加与参与研究或研究用药品给药有关的风险，或可能干扰研究结果判定，经研究者判断此类受试者不适合入组本研究。
13.在进入研究前4周或5个半衰期内（如果已知，以较长者为准）和/或研究参加期间参与其他干预性研究。在参加研究期间参与任何观察性研究。值得注意的是，SLE的任何试验用治疗或研究治疗或操作必须在第1天之前停止至少12周。
14.排除以下糖皮质激素使用方式；接受≥20mg/天泼尼松或相当剂量其他激素（见附录14）或在第1天前2周内进行糖皮质激素剂量调整。在第1天前8周内接受40mg/天剂量泼尼松（或相当剂量其他激素见附录14）口服或胃肠外[静脉内(IV)或肌肉内(IM)]糖皮质激素给药，或预计在研究期间需要胃肠外注射剂糖皮质激素。在第1天前4周内进行了关节内糖皮质激素或透明质酸关节注射。在第1天前4周内接受局部糖皮质激素，稳定剂量第6类（轻度，如地奈德）或第7类（效用最低，如氢化可的松）药物除外。
15.在第1天前12周内开始或停止治疗或进行抗疟药剂量调整。
16.在第1天前12周内开始或停止符合标准治疗免疫抑制剂（硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、来氟米特、咪唑立宾或麦考酚酯）的治疗。应在第1天前12周内尽量稳定免疫抑制剂剂量，并且应仅针对来源文件中记录的毒性进行调整。在第1天前2周内免疫抑制剂剂量不变是可以接受的。有关可接受剂量的信息，请参阅附录13。
17.更多免疫调节药物考量，请参阅附录13：除眼局部制剂（眼部滴剂）外，在第1天前12周内无接受系统性钙调神经磷酸酶抑制剂；在第1天前24周内无使用环磷酰胺或苯丁酸氮芥；在第1天前12周内无接受抗肿瘤坏死因子（抗TNF）抑制剂（阿达木单抗、依那西普、英夫利西单抗、certolizumab、戈利木单抗）、阿那白滞素或贝利尤单抗；在第1天前24周内无接受托珠单抗、乌司奴单抗或阿巴西普；第1天前24周内无接受利妥昔单抗或试验用B细胞靶向治疗；第1天前12周内无接受试验用生物疗法；无羟基脲治疗史。无任何淋巴清除疗法（Campath、抗CD3、Lemtrada、阿仑单抗、全身淋巴组织照射）既往治疗病史
18.在筛选前12周内接受血浆置换或在筛选前24周内接受静脉内免疫球蛋白(IVIg)。
19.采用获批或试验用JAK抑制剂（即，托法替布、巴瑞替尼、filgotinib、upadacitinib）治疗。
20.在第1天前12周内参加任何激酶抑制剂研究。
21.在第1天前4周内或在5个半衰期内（如果已知的话，以较长者为准）和/或在研究参加期间使用任何非生物学试验用药物治疗。
22.在第1天前6周内接受过活疫苗，或预计在研究过程中需要/接受活疫苗。受试者不应在随机化52周内接受卡介苗(BCG)疫苗接种。
23.使用已知延长QT间期的伴随用药。
24.需要禁用伴随用药的伴随治疗（见附录13）。
25.活动性细菌性、病毒性、霉菌性、分支杆菌性感染或其它感染（包括但不限于结核病[TB]和非典型分枝杆菌病，变应性曲霉病或肺空洞性病变或胸部X射线检查显示的肉芽肿疾病）。如果受试者参加研究，将导致受试者风险显著增加的复发性细菌性、病毒性、霉菌性、分支杆菌性感染或其它感染史（包括但不限于结核病和非典型分枝杆菌病、胸部X射线检查显示的肉芽肿疾病）。
26.具有任何淋巴增生性疾病病史，如EB病毒(EBV)相关淋巴增生性疾病、淋巴瘤病史、白血病或提示淋巴组织增生性疾病的体征和症状，包括淋巴结病或脾肿大（除外由SLE引起）；
27.具有播散性带状疱疹或播散性单纯疱疹史（单次复发）或复发性（最近5年内多次发作）局部皮区带状疱疹史。注：鼓励所有在筛选时未接受带状疱疹疫苗接种的受试者（根据当地指南）在随机化前这样做；必须在随机化前4周进行疫苗接种并开始接受研究用产品。如果患者在计划随机化后4周内接受活带状疱疹疫苗接种，则将其从研究中排除。
28.基于记录的血清学试验结果呈阳性的已知人类免疫缺陷病毒(HIV)病史或筛选时HIV血清学试验结果呈阳性。注：筛选前12周内记录了HIV试验阴性是可接受的，无需重复试验。
29.基于筛选试验，具有临床意义的乙型肝炎或丙型肝炎活动性或潜伏性感染的证据。
30.具有临床意义的胸片相关结果（或其它适当的诊断性成像研究，如计算断层成像[CT]或磁共振成像[MRI]），如存在结核病、全身感染、心脏衰竭或恶性肿瘤。由于SLE活动度所致的结果无需排除受试者。
31.需要对急性或慢性感染进行如下管理：当前接受任何抑制疗法治疗被研究者视为会对受试者产生再激活风险的慢性感染（例如肺囊虫、巨细胞病毒[CMV]和非典型分枝杆菌）。接受既往单纯疱疹病毒或带状疱疹病毒爆发预防治疗并希望在研究过程中继续该治疗的受试者可以入组。在第1天前60天因严重感染而接受治疗。在第1天前60天内使用IV或IM抗细菌、抗病毒、抗真菌或抗寄生虫药。IM药物替代口服药物，因为只要胃肠道(GI)不耐受不符合严重感染的标准（需要住院治疗或使用其它IV抗生素），则可能可以接受该事件。在第1天前14天内使用口服抗生素治疗活动性感染。
32.感染结核分枝杆菌(TB)定义为任何以下各项内容：在第1天前12周或12周前进行的γ-干扰素释放试验(IGRA)测试结果呈阳性是排除标准；需要阴性试验结果符合合格性标准。以下各项是可接受的IGRA分析：T-SPOTTB检测（首选，如可用）、QuantiFERON-TBGoldIn-Tube测试(QFT-GIT)、QuantiFERON-TBGold检测(QFT-G)或QuantiFERON-TBGoldPlus检测(QFT-GPlus)。在具有卡介苗(BCG)疫苗接种史的受试者中，强烈推荐IGRA试验，因为由于疫苗接种，Mantoux试验（结核菌素、纯化蛋白衍生物[PPD]皮肤试验）结果可能呈阳性。如果IGRA的结果不确定，可以重复该试验；如果获得了阴性结果，可以入组。排除重复试验为阳性者。在会诊传染性疾病和/或肺病专家后，并且在申办者同意的情况下，可能入组重复不确定IGRA结果的受试者。注：排除活动性或潜伏性结核病病史的受试者。筛选时的胸部X线变化提示活动性TB感染，但在第1天前12周内进行并记录的情况除外。
33.筛查12导联心电图(ECG)显示需要治疗的临床显著性异常（例如，急性心肌梗死、严重心动过速或心动过缓）或提示严重的12基础心脏病（例如，心肌病、重大先天性心脏病、所有导联低压，Wolff-Parkinson-White综合征）和可能影响受试者安全性或研究结果解读的其它临床相关畸形。具体而言，应排除筛查Fredericia校正QT间期(QTcF)毫秒(msec)的受试者。如果QTcF超过msec，应再次重复两次ECG检查，应使用3次QTcF的平均值确定受试者的合格性。
34.筛选时临床实验室检查显示以下任何异常的受试者，由研究特定实验室评估，单次重复确认（如果认为必要）：总免疫球蛋白水平低于正常下限；血红蛋白9g/dL(90g/L)；中性粒细胞绝对计数(ANC)1.2×/L(mm3)；淋巴细胞绝对计数(ALC)0.75x/L(/mm3)；注：如果研究者认为ALC是基础SLE疾病或伴随用药的结果，可能会入组ALC0.75x/L但≥0.5x/L的患者。血小板计数75x/L(75,/mm3)；基于年龄适当的计算，基于血清胱抑素C的估计肾小球滤过率(eGFR)50mL/min/1.73m2；尿蛋白/尿肌酐(UPr:UCr)比值3.0mg/mg。天冬氨酸转氨酶(AST)或丙氨酸氨基转移酶(ALT)值≥2倍ULN；总胆红素≥1.5倍ULN；具有吉尔伯特综合征病史的受试者可测直接胆红素测量值，并且如果直接胆红素ULN，则有资格参加该研究；肌酸激酶(CK)3倍ULN，尿肌红蛋白呈阳性。注：如筛选期实验室检查结果异常，可在5周筛选期内重复检查一次，以证实异常结果。如果结果在5周筛选期内恢复至正常，受试者可进入研究。
35.受试者为直接参与研究实施的研究者中心工作人员及其家庭成员、以其他方式受研究者监管的研究中心工作人员或直接参与研究实施的辉瑞员工（包括其家人）。
36.有对激酶抑制剂重度过敏或类速发过敏反应史。
37.在筛选前4周内发生显著创伤或重大手术或输血，或计划在研究期间进行这些操作，不包括诊断手术。
38.研究者认为具有酗酒或药物滥用史，除非在研究药物首次给药之前超过12个月内情况完全缓解。
临床中心
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