红斑狼疮是一种慢性且易反复发作的自身免疫性结缔组织疾病，除了对患者皮肤造成损害之外，还会累及患者的多种内脏器官和结缔组织。据美国狼疮基金会的统计数据显示，截至目前美国已有超50万人患有该疾病，而在全球范围至少有超万名患者。
红斑狼疮可分为系统性红斑狼疮、盘状红斑狼疮、亚急性皮肤型红斑狼疮以及深部红斑狼疮等类型。其中，系统性红斑狼疮（SLE）最为常见，约占所有患者的70%左右，同时也是红斑狼疮中最为严重的类型，临床表现包括疼痛、皮疹、疲劳、发热、关节肿胀等一系列症状，容易复发病变损伤各种器官，超一半的SLE患者会出现永久性器官损伤，因此SLE还有“不死癌症”之称。
针对系统性红斑狼疮，传统的治疗手段主要是使用免疫抑制剂、糖皮质激素以及抗疟药物等，但绝大多数都难以治愈且对患者造成很大伤害，目前仍然缺乏有效的根治手段。除此之外，系统性红斑狼疮的发病机制也尚不明确，医学界一些观点认为该疾病与家族遗传和环境诱因有关。
近日，由澳大利亚国立大学、西班牙马德里自治大学和弗朗西斯·克里克研究所等院校机构组成的联合团队，发现系统性红斑狼疮是由于一个名为TLR7的基因突变所导致的，并揭示出阻断TLR7通路将会是一种有效的治疗手段，为系统性红斑狼疮的治疗和治愈提供了全新的思路。
（来源：Nature）
目前，这项研究以“TLR7gain-of-functiongeneticvariationcauseshumanlupus”（TLR7功能获得性遗传变异导致人类狼疮）为题在线发表于Nature上。
“寻找有效的系统性红斑狼疮治疗方法是一个巨大的挑战，现阶段使用的免疫抑制剂可能会产生严重副作用，导致患者更容易受到感染。”该论文的通讯作者、弗朗西斯·克里克研究所高级组长CarolaVinuesa博士说道，“这是首次发现TLR7突变会导致狼疮，我们的这项研究为该疾病的产生机制提供了明确的证据。”
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弗朗西斯·克里克研究所CarolaVinuesa（来源：FrancisCrickInstitute）
年，CarolaVinuesa毕业于西班牙马德里自治大学并获得医学博士学位。年，她在英国伯明翰大学获得免疫学博士学位，随后进入澳大利亚国立大学从事博士后工作，并于年被任命为该大学的免疫学教授。年，她被选为澳大利亚科学院院士，年，被选为澳大利亚健康与医学科学院院士。目前，CarolaVinuesa还是上海交通大医院中澳个体化免疫学研究中心（CACPI）联合主任。
研究：证实基因突变是狼疮产生机制
这项研究的试验者是一名来自西班牙的系统性红斑狼疮患者，她在7岁时被诊断出患有该疾病。然而，CarolaVinuesa团队发现，她的父母和兄弟姐妹却没有患狼疮，这也就意味着，狼疮并非都是由家族遗传引起的，肯定还存在着其他致病因素。
随后，研究团队对患者的DNA进行了全基因组测序，他们在澳大利亚国立大学个性化免疫学中心进行遗传分析时发现，患者TLR7基因中出现了一个名为YH的位点突变。
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具有系统性自身免疫和配体结合模型的患者和小鼠中的TLR7变体（来源：Nature）
在正常情况下，人体TLR7基因可以帮助人体抵御入侵的病毒，携带TLR7的细胞发现RNA病毒入侵后会产生干扰素来阻止病毒繁殖。但是，当出现基因突变导致过度激活免疫细胞时，这些免疫细胞会错误地认为它们正在遭受病毒攻击，进而释放过量的干扰素，开始“无差别”地攻击自身的正常细胞和组织。
“我们在患者体内发现了一个看起来非常可疑的基因突变，即TLR7基因突变，因为它只存在于患者体内，而她的父母的身体中却没有。”CarolaVinuesa表示，“尽管先前曾有报道称TLR7基因可能在狼疮患者中被过度激活，但是之前的研究尚未证实该基因与狼疮产生之间的关联。”她补充说。
于是，CarolaVinuesa团队便假设：TLR7基因的YH位点突变导致了系统性红斑狼疮的产生。
为了验证这一假设，他们使用CRISPR基因编辑技术将该基因突变信息引入健康小鼠体内，结果小鼠也患上了系统性红斑狼疮并表现出了病症，试验表明他们的假设是对的，TLR7基因突变会引发系统性红斑狼疮。
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小鼠出现狼疮症状并导致器官损伤（来源：Nature）
团队通过更深入地细胞研究发现，突变导致TLR7蛋白更容易与一种叫做鸟苷的核酸成分结合并变得更加活跃，进而增强了免疫细胞的敏感性，使其更有可能错误地将健康组织识别为入侵物并对其发起攻击。
研究人员还发现，除了淋巴器官中表达B细胞外，TLR7信号异常也增加了B细胞存活率。为了验证B细胞存活是由于增强的TLR7信号传导所致，研究人员将TLR7突变小鼠与缺乏MyD88（一种TLR7下游的衔接蛋白）的小鼠杂交，其后代并未出现自身免疫、异常B细胞存活以及所有细胞和血清学表型，进一步证实了TLR7突变在系统性红斑狼疮的致病作用。
产业：正与制药公司合作开发新疗法
数十年来，全球层面针对系统性红斑狼疮的治疗药物堪称“匮乏”。
20年，FDA批准了葛兰素史克（GSK）开发的Benlysta抗体药物用于治疗活动性狼疮性肾炎（LN）成人患者。Benlysta是FDA批准的首款治疗狼疮性肾炎（LN）的药物，也可以算作是数十年来首个获批的治疗系统性红斑狼疮的新药。
去年8月，FDA批准了阿斯利康（AstraZeneca）开发的Saphnelo抗体药物，用于治疗中度至重度系统性红斑狼疮成人患者，这是近十年来系统性红斑狼疮患者迎来的第二款药物。
据了解，阿斯利康开发的Saphnelo是一款靶向I型干扰素受体的抗体，它可与I型干扰素受体的亚基相结合，进而拮抗所有与I型干扰素（包括IFN-α、IFN-β、IFN-ω）相关活动。
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阿斯利康开发的Saphnelo抗体药物（来源：
