卡瑞利珠单抗联合化疗对比安慰剂联合化疗新辅助治疗早期或局部晚期三阴性乳腺癌的双盲、随机、平行对照、多中心的III期临床研究
Part01
研究分组
本研究是一项随机、双盲、平行分组、安慰剂对照、多中心III期临床研究。试验计划入组例筛选合格的早期或局部晚期的乳腺癌受试者，经筛选合格受试者将按1:1的比例随机分配至试验组或对照组，采用IWRS区组随机的方法进行随机，以下两个因素作为分层因素：
1、临床分期（IIvsIII）
2、PD-L1表达状态（阴性vs阳性）
试验组和对照组治疗方案如下：
1、新辅助治疗阶段
1)试验组：卡瑞利珠单抗（SHR-）：每两周一次静脉给药，mg/次，共12次。白蛋紫杉醇（mg/m2i.v.qw，用3周停一周）联合卡铂（AUC1.5i.v.qw，用3周停一周）治疗4个周期（每4周一个治疗期），之后序贯使用表柔比星（90mg/m2i.v.q2w）联合环磷酰胺（mg/m2i.v.q2w）治疗（剂量密集型给药，两周一次，共4次）。
2)对照组：安慰剂：每两周一次静脉给药，mg/次，共12次。白蛋紫杉醇（mg/m2i.v.qw，用3周停一周）联合卡铂（AUC1.5i.v.qw，用3周停一周）治疗4个周期（每4周一个治疗期），之后序贯使用表柔比星（90mg/m2i.v.q2w）联合环磷酰胺（mg/m2i.v.q2w）治疗（剂量密集型给药，两周一次，共4次）。
2、辅助治疗阶段（仅适用于试验组受试者）
卡瑞利珠单抗：每两周一次静脉给药，mg/次，共14次。新辅助阶段因任何原因导致12次计划给药未完成，则须在辅助治疗阶段补足数（共26次）。
Part02
研究目的
一、主要研究目的
根据独立评审委员会（IRC）评估的病理完全缓解（pCR）评价卡瑞利珠单抗联合化疗对比安慰剂联合化疗新辅助治疗早期或局部晚期三阴性乳腺癌的有效性。
二、次要研究目的
1.评价卡瑞利珠单抗联合化疗对比安慰剂联合化疗新辅助治疗早期或局部晚期三阴性乳腺癌的疗效及安全性。
2.评价卡瑞利珠单抗联合化疗的安全性、耐受性
三、探索性研究目的
评价卡瑞利珠单抗联合化疗新辅助治疗早期或局部晚期三阴性乳腺癌的药代动力学（PK），以及免疫原性。
Part03
入组标准
患者必须符合以下所有入组标准，才具有进入本试验的资格：
1.签署知情同意书时年龄为18至75周岁的初治女性患者。
2.ECOG评分0或1分。
3.乳腺癌符合下列标准：（所有病理评估资料仅接受研究中心的理学诊断报告或研究中心根据非研究病理组织标本或切片复核的结果）
1）病理学确证的浸润性乳腺癌；
2）免疫组织化学检测提示雌激素受体（ER）及孕激孕激素受体（PR）均为阴性（即阳性染色的肿瘤细胞占所有比例＜1%）；
3）免疫组织化学检测提示HER2阴性：检测结果为阴性：检测结果为0/1+；检测结果若为2+，须满足ISH检测HER2/CEP17比值小于2.0或HER2基因拷贝数小于4（经所在研究中心的研究者审核确认）；
4）对于临床诊断为多灶或多中心乳腺癌，要求所有病灶的病理及免疫组织化学检测结果均符合上述标准；
5）研究中心经影像评估方法测定的乳腺原发肿瘤直径＞2cm；
6）肿瘤临床分期：II期（T2N0-1M0/T3N0M0）或III期（T2N2M0/T3N1-3M0）。
4.受试者主要器官功能良好，随机前7天内的相关检查结果须满足以下要求：
1)血常规检查（筛前7天内未输血、使用造刺激因子类药物纠正）：
?血红蛋白（Hb）≥90g/L；
?中性粒细胞计数绝对值（ANC）≥1.5×/L；淋巴细胞计数绝对值（LC）≥0.5×/L；
?血小板计数（PLT）≥×/L；
?白细胞计数（WBC）≥3.0×/L并且≤15×/L；
2)血生化检查（筛前7天内未输血或白蛋）：
?丙氨酸基转移酶（ALT）和天门冬氨酸基转移酶（AST）≤1.5ULN；
?碱性磷酸酶（ALP）≤2.5ULN；
?总胆红素（TBIL）≤1.5ULN；
?血清肌酐（Cr）≤1.5ULN，同时肌酐清除率(CrCL)≥50mL/min（Cockcroft-Gault公式）；
?凝血酶原时间（PT）和活化部分凝血酶时间（APTT）≤1.5ULN，同时国际标准化比值（INR）≤1.5ULN（未接受抗凝治疗）；
3)促甲状腺激素（TSH）在正常范围；如果TSH异常应考察FT3和FT4水平，若无法获取FT3/FT4检测结果可以接受T3和T4的检测结果，若T3/T4水平正常则可以入选；
4)尿液检测：尿蛋白＜2+；如果尿蛋白≥2+，则24小时尿蛋白定量显示质必须≤1g；
5)心脏彩超：左室射血分数（LVEF）≥55%；
6)12导联心电图：Fridericia法校正的QT间期（间期（QTcF）msec。
注：Fridericia法校正的QT间期（QTcF）计算公式????????=??????/??1/3
QT：QT间期，心电图上为自QRS波的起点至T波的终点时间；
RR：即标准化的心率值，RR=60/心率（次/分）。
5.育龄妇女必须在首次用药前3天内进行血清妊娠试验，且结果为阴性。育龄妇女受试者及其伴侣必须同意在研究期间和末次给予药物后天内采用高效方法避孕。
6.自愿参加临床研究，并签署知情同意书
Part04
排除标准
患者若符合以下任何一种情况，将不得进入本项研究：
1.肿瘤相关病史及治疗史：
1）双侧乳腺癌；
2）既往有导管原位癌（DCIS）或小叶原位癌（LCIS）病史；
3）既往有浸润性乳腺癌或转移性乳腺癌病史；
4）签署知情同意书前5年内曾诊断为任何恶性肿瘤，不包括已治愈的宫颈原位癌、皮肤基底细胞癌或鳞癌；
5）签署知情同意书前1年内，接受过系统性化疗、系统性靶向治疗及局部放疗；
6）既往接受过包括但不限于PD-1/PD-L1抗体、CTLA-4抗体，或其他针对PD-1/PD-L1的肿瘤免疫治疗；
7）既往因任何恶性肿瘤接受过蒽环类、紫杉类或铂类药物的系统性治疗；
2.合并疾病/病史及治疗史：
1）存在免疫缺陷性疾病，包括原发性免疫缺陷性疾病（如遗传学因素引起）或继发性免疫缺陷性疾病（如HIV感染或免疫制剂相关治疗等引起）；
2）存在任何仍需治疗的自身免疫性疾病或既往自身免疫性疾病病史，包括但不限于系统性红斑狼疮，类风湿性关节炎，风湿性心脏瓣膜病，肾小球肾炎等。不包括仅需要激素替代疗法治疗的因自身免疫性甲状腺炎导致的甲状腺功能减退及血糖可控且稳定的I型糖尿病；
3）已知或可疑有间质性肺炎；其他可能会干扰药物相关肺毒性的检测或处理的、严重影响呼吸功能的中重度肺部疾病，包括特发性肺组织纤维化、机化性肺炎/闭塞性细支气管炎等；
4）患有严重的心脑血管疾病，包括但不限于符合NYHA标准（III级或更高）的情况、或首次给药前3个月内发生过的心肌梗死或脑血管意外（脑缺血、有症状的脑梗塞等）、或伴有冠状动脉疾病且首次给药前1个月内发生的不稳定性心律失常或不稳定型心绞痛、或上述标准之外的充血性心力衰竭、或已有症状的上腔静脉综合征等情况；
5）随机前3个月内发生过动静脉血栓事件，如深静脉血栓及肺栓塞等；
6）首次研究用药前28天内减毒活疫苗接种史或者预计研究期间需行减毒活疫苗接种；
7）活动性乙型肝炎（定义为乙肝病毒表面抗原[HBsAg]检测结果呈阳性且HBV-DNA检测值≥IU/ml）；
8）丙型肝炎（定义为丙肝病毒抗体[HCV-Ab]检测结果呈阳性）；
9）合并乙型肝炎病毒及丙型肝炎病毒感染；
10）签署知情同意前1年内有结核感染病史或治疗史；
11）首次给药前28天内接受过除侵入性诊断操作、经外周静脉置入中心静脉导管(PICC)的操作或病理活检外的其他重大手术，或预期将在研究期间接受重大手术；
12）首次给药前4周内存在重度感染，包括但不限于需住院治疗的菌血症、重症肺炎等；或首次给药前2周内存在需使用系统抗生素治疗的根据NCI-CTCAEv5.0级别≥2级的活动性感染，或在筛选期间/首次给药前出现不明原因的发热38.5°C（经研究者判断，因肿瘤原因导致的发热可以入组）；
13）既往接受过或准备接受同种异体骨髓移植或实体器官移植；
14)随机前1个月内出现过临床显著意义的血症状或者具有明倾向，如：消化道出血、胃溃疡出血或患有脉管炎等；
15）进入研究前2个月内出现咯鲜血症状且最大日咯血量约≥2.5ml；进入研究前3个月内出现过显著临床意义的出血症状或具有明确的出血倾向，如消化道出血、出血性胃溃疡、基线期大便潜血++及以上，或患有脉管炎等；已知存在遗传性或获得性出血及血栓倾向，如：血友病、凝血技能障碍、血小板减少、脾功能亢进等；
16）凝血功能异常（INR1.5或APTT1.5×ULN），具有出血倾向或正在接受溶栓或需要使用华法林或肝素长期抗凝治疗，或需要长期抗血小板治疗（阿司匹林≥mg/天或氯吡格雷≥75mg/天）；
17）周围神经病变根据NCI-CTCAEv5.0级别≥2级；
18）合并其他不适合参加本研究的传染病（包括但不限于梅毒）。
3.研究治疗相关标准
1）首次给药前4周内接受过全身免疫刺激剂治疗（包括但不限于干扰素或白细胞介素-2，包括处于临床研究阶段的免疫刺激剂）；
2）首次给药前2周内接受过系统性免疫抑制剂治疗（包括但不限于糖皮质激素、环磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、沙利度胺、抗肿瘤因子药物）。不包括喷鼻和吸入性皮质类固醇或生理剂量的系统性类固醇激素（即不超过10mg/d泼尼松或同类药物剂量的其他皮质类固醇）；
3）已知对研究药物或其任何辅料过敏；或者对其他单克隆抗体发生过严重过敏反应；
4.随机前4周内参与过任何其他药物临床研究，或距离末次用药不超5个半衰期。
5.已知有精神类药物滥用、酗酒或吸毒史。
6.处于妊娠期、哺乳或计划在研究间的女性患者。
7.存在其他严重身体或精神疾病或实验室检查异常，可能增加参与研究的风险，或干扰研究治疗及研究结果，以及研究者认为不合适参与本研究者的其他任何情况。
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