为进一步规范仿制药生物等效性研究，我中心组织起草了《奥氮平口崩片生物等效性研究技术指导原则（征求意见稿）》等十一项技术指导原则，现公开征求意见。欢迎各界提出宝贵意见和建议，并请及时反馈给我们。征求意见时限为自发布之日起个月。请将您的反馈意见发到邮箱：renmrcde.org.cn感谢您的参与和大力支持。国家药品监督管理局药品审评中心00年8月9这个产品分别是：奥氮平口崩片、醋酸阿比特龙片、醋酸钙片、恩替卡韦片、甲磺酸伊马替尼片、卡马西平片、来氟米特片、利伐沙班片、沙库巴曲缬沙坦钠片、碳酸镧咀嚼片、维格列汀片。奥氮平口崩片生物等效性研究技术指导原则（征求意见稿）00年8月奥氮平口崩片生物等效性研究技术指导原则一、概述奥氮平口崩片（OlanzapineOrallyDisintegratingTablets），用于精神分裂症的治疗。主要成份奥氮平在体内消除半衰期较长，年龄、性别及吸烟情况是奥氮平消除半衰期的影响因素。奥氮平口崩片人体生物等效性研究应符合本指导原则，还应参照《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》、《生物等效性研究的统计学指导原则》等相关指导原则要求。二、人体生物等效性研究设计（一）研究类型采用两制剂、两周期、两序列交叉设计，开展单次给药的空腹及餐后生物等效性研究。（二）受试人群健康受试者。（三）给药剂量奥氮平口崩片的规格有.5mg、5mg、0mg、5mg、0mg。基于安全性方面的考虑，建议采用5mg规格开展生物等效性试验。（四）给药方法奥氮平口崩片说明书中有两种口服给药方法，一种为：将口崩片放入口中，在唾液中分散并吞咽；另一种为：将口崩片放入一杯水或其他适宜的饮料中（如橘子汁、苹果汁、牛奶或咖啡），待其分散后立即服用。建议采用第一种给药方式开展临床试验，观察并记录口崩片在口中完全崩解的时间及口感等。（五）血样采集应设计足够长的生物样品采集时间，以覆盖药物通过肠道并被吸收的时间段。（六）检测物质血浆中的奥氮平。（七）生物等效性评价受试制剂相比参比制剂的Cmax、AUC0-t和AUC0-∞的几何均值比90%CI在80.00%~5.00%范围内。奥氮平的消除半衰期较长，可采用AUC0-7hr来代替AUC0-t和AUC0-∞评价制剂间吸收程度的差异。三、人体生物等效性研究豁免若同时满足以下条件，可豁免.5mg、0mg、5mg、0mg规格生物等效性试验：）5mg规格符合生物等效性要求；）各规格制剂在不同pH介质中体外溶出曲线相似；）各规格制剂的处方比例相似。四、参考文献.国家药品监督管理局.奥氮平口崩片说明书.07..国家药品监督管理局.《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》.06..国家药品监督管理局.《生物等效性研究的统计学指导原则》.08.4.U.S.FoodandDrugAdministration.GuidanceonOlanzapine..5.EuropeanMedicinesAgency.GuidelineontheInvestigationofBioequivalence.00.6.U.S.FoodandDrugAdministration.GuidanceforIndustry——OrallyDisintegratingTablets..醋酸阿比特龙片生物等效性研究技术指导原则（征求意见稿）00年8月醋酸阿比特龙片生物等效性研究技术指导原则一、概述醋酸阿比特龙片（AbirateroneAcetateTablets）主要用于治疗前列腺癌，主要成份为醋酸阿比特龙。食物对药物的吸收影响较大，本品须在餐前至少小时和餐后至少小时空腹服用。醋酸阿比特龙片生物等效性研究应符合本指导原则，还应参照《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》、《生物等效性研究的统计学指导原则》、《高变异药物生物等效性研究技术指导原则》等相关指导原则。二、人体生物等效性研究设计（一）研究类型建议采用两制剂、单次给药、交叉试验设计，进行空腹人体生物等效性研究。（二）受试人群健康男性受试者。（三）给药剂量采用申报的最高规格单片服用。（四）给药方法口服给药。（五）血样采集应合理设计样品采集时间，使其包含吸收、分布及消除相。（六）检测物质血浆中阿比特龙。（七）生物等效性评价以阿比特龙的Cmax、AUC0-t、AUC0-∞为评价指标，生物等效性接受标准受试制剂与参比制剂的Cmax、AUC0-t、AUC0-∞的几何均值比90%CI在80.00%-5.00%之间。（八）其他.如若采用重复试验设计，建议参考相关指南。.需告知受试者因目前尚不明确精液中是否会残留阿比特龙或其代谢物，三个月内应无育儿计划，并在研究过程及结束至少一周内需进行避孕。三、人体生物等效性研究豁免不适用。四、参考文献.国家药品监督管理局.醋酸阿比特龙片（泽珂?/Zytiga?）说明书.08..U.S.FoodandDrugAdministration.DraftGuidanceonAbirateroneAcetate.08-7..EuropeanMedicinesAgency.Abirateronetablets50mgandmgproduct-specificbioequivalenceguidance.00-5-8.醋酸钙片生物等效性研究技术指导原则（征求意见稿）00年8月醋酸钙片生物等效性研究技术指导原则一、概述醋酸钙片（CalciumAcetateTablets）为磷结合剂，临床用于慢性肾功能衰竭所致的高磷血症，本指导原则适用于高磷血症适应症的醋酸钙制剂研究。[]醋酸钙通过在消化道与食物中的磷酸盐结合成磷酸钙盐沉淀，减少磷酸盐的吸收，从而降低血中磷酸盐浓度。考虑钙为内源性物质，测定干扰因素多、个体差异大，与本适应症相关性小，因而不适合采用药代动力学研究方法评价其生物等效性。本品仿制药研究建议采用体外磷酸盐结合研究和溶出研究以考察受试制剂与参比制剂磷酸盐结合能力的一致性。[]二、体外磷酸盐结合研究（一）研究规格mg（相当于69mg钙）。（二）研究方法应在至少八种不同的磷酸盐浓度下分别针对受试制剂（T）和参比制剂（R）产品采用合理的条件开展研究并描绘出典型的磷酸盐结合曲线。最高磷酸盐浓度应保证磷酸根完全沉淀（即应实现最大磷酸盐结合）以考察磷酸盐结合能力。应在至少个制剂单位（T和R）中平行开展磷酸盐结合相关研究，并分别绘制受试制剂和参比制剂的平均磷酸盐结合曲线。计算受试制剂和参比制剂的最大磷酸盐结合量的平均值比（T/R结合比），并分别计算受试制剂和参比制剂磷酸盐结合曲线以及游离钙浓度变化曲线的相似因子（f）。（三）检测物质上清液中的游离钙和游离磷酸盐。应使用经验证的分析方法进行测定。方法学验证建议参考《中国药典》通则《90药品质量标准分析方法验证指导原则》和《90生物样品定量分析方法验证指导原则》（四）评价指标受试制剂和参比制剂最大磷酸盐结合量的均值比（T/R结合比）。（五）判定标准基于点估计值：T/R结合比的数值应不低于90.00%，且不超过0.00%。三、溶出研究除质量标准中规定的溶出方法（该方法用于稳定性和质量控制测定）之外，还应开展以下研究：采用桨法、50转/分钟，分别在0.N盐酸溶液、pH4.5醋酸盐缓冲液和pH6.8硼酸盐缓冲液的溶出介质中，对个剂量单位的受试制剂和参比制剂进行溶出曲线相似性比较研究。四、参考文献.PaddockLaboratories,LLC.Labelforcalciumacetatetablet(Perrigo?),[EB/OL].(09-4).
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