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目的-评价羟氯喹是否能延缓狼疮肾炎患者肾损害的发展。
方法-狼疮性肾炎患者（n=）来自LUMINA(n=)，是由非裔美国人、西班牙裔和高加索人组成的多民族队列，研究对象年龄≥16岁，基线（T0）时病程≤5年。T0前有肾损害的患者被排除（n=53）。使用Cox比例回归分析来评估羟氯喹与肾损害之间的关联，以校正潜在混杂因素。同时得出基于羟氯喹摄入量或世界卫生组织（WHO）定义肾小球肾炎之间的Kaplan-Meier生存曲线。
结果-例患者中有63例（31%）发生肾损害，平均（标准差）病程5.2（3.5）年。最常见的肾损害是蛋白尿。羟氯喹接受者（79.3%）与未服用的患者相比，表现出较低的Ⅳ类狼疮肾炎发生率，较低的疾病活跃度和接受较低剂量的糖皮质激素。调整混杂因素后，羟氯喹对肾损害的发生有充分的保护作用（HR=0.12;95%CI0.02-0.97;p=0.）和减少肾损害发生(HR=0.29;95%CI0.13-0.68;p=0.)。未服用羟氯喹的患者，肾损害累积发生率更高(p0.)。
结论-调整可能的混杂因素后，羟氯喹仍明显表现出延缓SLE患者肾损害发生的保护作用。前言
系统性红斑狼疮（SLE）是一种自身免疫性疾病，可以不同程度的影响多个器官。在不同的人群研究中，50%-70%狼疮患者发生肾损害，其范围从无症状到严重的肾功能不全。尽管在治疗方面取得了进展，狼疮性肾炎患者的发病率和死亡率仍然很高。狼疮性肾炎可导致17-25%的患者发生终末期肾病，使其存活率降低以及产生更高的医疗成本。然而，迄今为止，没有一种可用的治疗方法被确凿地证明可以防止肾损害的发展。
羟氯喹是一种抗疟疾药物，传统上用于治疗SLE患者出现的粘膜皮肤、肌肉骨骼、浆膜损害。我们小组和其他人先前的研究表明，羟氯喹的使用可以减少累积损害的风险，提高存活率，降低狼疮耀斑发作频率，增加霉酚酸酯治疗膜性肾病的缓解率，如果在狼疮性肾炎发病前使用，甚至可以降低发生肾功能衰竭的可能性。鉴于这些有益的效果，羟氯喹正逐渐成为SLE的一种基础疗法。
本研究的目的是通过研究来自LUMINA的美国多种族队列的肾脏受累患者，评估羟氯喹的使用是否延缓了整体肾损害的发展[根据系统性红斑狼疮合作诊所肾脏损害指数（SDI）来评估]。我们的假设是，羟氯喹的使用可以延缓这些患者肾损害的发生。方法
患者
LUMINA是一个纵向观察队列研究，它是于年在阿拉巴马大学伯明翰分校（UAB）、德克萨斯大学休斯顿健康科学中心(UTH)和波多黎各大学医学校园(UPR)多中心协作努力下创立的，目的了解不同民族SLE患者的临床和遗传差异。根据赫尔辛基的《人类研究宣言》，所有参与机构的机构审查委员会批准了这项研究。
我们先前已经描述了与构成该数据库的研究访问和变量相关的队列。简而言之，在进行这项研究时，LUMINA队列包括名患者，包括西班牙裔（来自德克萨斯州，n=和波多黎各，n=），非裔美国人(n=)和高加索人(n=)，他们至少符合美国风湿病学会(ACR)更新和修订的SLE标准中的四项。一般来说，非裔美国人和德克萨斯西班牙裔往往比波多黎各西班牙裔和高加索人更容易发生肾脏受累。他们也比其他两组肾脏受累更重。总体而言，这些患者的社会经济地位较较低。
患者年龄在16岁以上，病程不超过5年。每位患者在基线水平时进行登记（T0），首次随访六个月（T0.5），随后每年进行一次。确诊时间（TD）被定义为每个患者达到四项ACR标准的时间。每次随访包括面谈，体检检查和实验室检查。通过审查所有现有的医疗记录，获得了涵盖预定就诊间隔时间的额外临床信息以及错过研究就诊的数据。
在我们的研究中，疾病持续时间被定义为从T0到最后一次就诊(TL)之间的时间间隔。对于那些已经发生肾损伤的患者，TL定义为在第一次发生肾损害时的就诊时间。对于那些没有发生肾损害的患者，如前所述，TL是他们最后一次就诊的时间。在T0或之前发生肾损害的患者不包括在这些研究中。
羟氯喹的累积摄入量是记录至肾损害发生时，如果未发生肾损害，则记录至TL。
变量
狼疮性肾炎被定义为（1）肾活检显示为世界卫生组织（WHO）定义的II-V病理组织学，（2）24小时尿蛋白≥0.5g或系统性红斑狼疮所致的3+蛋白尿，（3）系统性红斑狼疮引起的以下特征并且在6个月内出现两次或两次以上：蛋白尿≥2+，血清肌酐≥1.4mg/dL，肌酐清除率≤79ml/min，每高倍镜视野下尿液≥10个红细胞或白细胞，每高倍镜视野下尿液≥3个颗粒或细胞管型。在参与机构的实验室采用改良的Jaffe测定肌酐，即肌酐与苦味酸在碱性溶液中结合形成肌酐-苦味酸复合物。
肾脏损害，被定义为持续6个月的以下一种或多种表现：估计/测量的肾小球滤过率＜50%，24小时尿蛋白≥3.5g或终末期肾病（不论是透析还是移植）。值得注意的是，根据SDI评分说明，所有变量均已在临床上确定，肾损害的最大可能积分为3分。因此，对于那些表现为终末期肾脏疾病的患者，如果之前在肾脏领域没有得分，则最高得分为3分。这项研究的自变量是患者在肾脏损害之前或者没有发生肾脏损害则在TL之前羟氯喹的累积使用量，否则，患者被归为未服用者。
变量的选择是根据羟氯喹的使用者和非使用者之间已知的差别，并以我们之前发表的和其他人的经验为参考。这些变量包括：从社会经济-人口领域纳入的变量，所有在T0时获取的年龄、性别、种族、教育、贫困（由美国联邦政府所定义的家庭中受试者的数量）、是否有医疗保险和是否吸烟。
临床领域选择的变量根据以下标准被选出。根据ACR标准，临床表现包括：关节炎、光过敏、颊部红斑、浆膜炎、肾脏、血液和神经系统疾病，急诊就诊和住院次数，以及患者是否存活。使用系统性狼疮活动量表（SLAM-R）评估疾病活动性，同时使用SDI（不包括肾域）确定肾脏损害的程度。其他变量，如高血压（不少于两次测量的收缩压≥mmHg或舒张压≥90mmHg，以及降压药物的使用）、糖尿病（胰岛素和降糖药物的使用）、异常的肌酐值（不同类别的SLAM-R）也包括在内，因为它们同我们的观察指标相联系。在T0处我们测量了所有的变量。
研究的药物变量包括环磷酰胺、硫唑嘌呤、霉酚酸酯、糖皮质激素（泼尼松等）、血管紧张素转换酶抑制剂或阻断剂和他汀类药物的累积量。
TO时测了患者的自身抗体包括抗双链DNA[抗dsDNA，通过免疫荧光法测定（正常＜1:10）]和抗磷脂抗体[aPL，异常＞13个IgG磷脂（GPL）单位/ml或＞13个IgM磷脂（MPL）单位/ml]。如果患者的IgM或者IgGaPL抗体水平异常（＞13个IgG单位/mlGPL或者＞13个IgM单位/mlMPL）或者血清乳酸测定阳性，他们被认为aPL阳性。T0时使用Friedewal公式计算血清中的总胆固醇和低密度脂蛋白水平。
在行为和心理领域，纳入疾病行为问卷(IBQ)评估异常疾病相关行为。
此外，我们还检测了羟氯喹摄入相关遗传多态性基因（HLA-DRB1*08）的或者一些与蛋白尿加重相关的肾脏方面的损害的基因（HLA-DRB1*）。
统计分析
这是一项前瞻性和纵向观察性队列研究，观察羟氯喹摄入对肾脏损害和其他影响）。如前所述，在T0之前发生肾损害的患者不包括在这些分析中（n=53）。这项研究限定在TO时的狼疮性肾炎患者进行随访（n=）。首先，使用t检验或者卡方检验比较服用和不服用羟氯喹患者的上述所有变量。将P≤0.1时有意义的变量（死亡除外）和临床上相关的（ACE抑制剂和阻断剂的应用）均纳入Cox比例风险回归模型，以定义的肾损害为终点。在另一个模型中，蛋白尿被排除在终点之外。在这些模型中调整了从TD到T0的疾病持续时间。这两种情况下，使用逐步程序选择简化模型中包含的变量。系统地从模型中输入（或省略）每个变量，条件是它与具有p≤0.10的因变量相关联，直到获得最终的简约模型。结果以危险比（HRs）及其相应的95%置信区间（95%CI）表示。HRs1表示到达事件(肾脏损害)的时间较短，而值1表示较长的时间。Kaplan-Meier生存曲线用来检测羟氯喹摄入量和WHO定义的IV级肾小球肾炎的函数相关性，以肾脏损害作为终点。结果
如图1所示，名LUMINA患者中有人在T0时有肾脏受累，其中53人因T0之前已发生肾脏损害而被排除。因此，名患者纳入这项分析，其中63人（31.0%）在5.2（标准差SD3.5）年的时间内出现一个或多个肾脏损害标准，5年和10年累积发病率分别为20.2%和30.0%。正如预期的那样，患者主要是中年女性(92.1%)，平均年龄36.9岁(标准差12.6)。所有的种族都被包括，其中德克萨斯西班牙裔有54人（26.6%），波多黎各西班牙裔有26人（12.8%），非裔美国有人（49.3%），高加索有23人（11.3%）。在发生肾脏损害的患者中，种族分布为德克萨斯西班牙裔39.7%，波多黎各西班牙裔3.2%，非裔美国人47.6%，高加索人9.5%(p=0.)。肾损害患者的平均年龄(SD)为30.4(9.2)岁，TL的病程为4.0(2.6)年。关于肾脏指标中，60.3%的患者24小时尿蛋白≥3.5g，12.7%的患者的估计/测量肾小球滤过率＜50%，6.4%的患者进入终末期肾病。20.6%的患者同时记录到2项（14.2%）和3项（6.4%）肾损害。
羟氯喹的使用-名患者中，79.3%的患者在肾脏事件发生前或者直至TL服用过羟氯喹，20.7%没有发生肾脏损害的患者从未服用过羟氯喹。对于服用过羟氯喹的患者，无论是否发生过肾损害，平均每日服用剂量是mg，没有发生肾脏损害患者的日平均最高剂量比有肾脏损害的患者略高（.0mgvs.1mg;p=0.）。两组服用羟氯喹的总持续时间相似。服用羟氯喹的人更容易发生关节炎、颧部皮疹和光过敏，总体上症状较轻。另一方面，不服用羟氯喹的患者大多有吸烟史，并且症状更严重，包括浆膜炎、WHO定义的IV型肾小球肾炎和更高的SLAM-R评分。同时，他们的低密度脂蛋白（LDL）水平也较高，接受了较高剂量的糖皮质激素，但是接受硫唑嘌呤的频率较低，其中死亡人数也较多。羟氯喹服用者与不服用者在糖尿病、高血压和血肌酐异常的发生率以及霉酚酸酯、环磷酰胺、他汀类药物和ACE抑制剂和阻滞剂的使用方面没有差异。
多变量分析-无论在完全(HR=0.12；95%CI0.02-0.97)或简化(HR=0.29；95%CI0.13-0.68)模型中，羟氯喹的治疗同与发生肾脏损害的时间推迟有关。在最终模型中有意义的其他变量包括德克萨斯西班牙裔种族(HR=2.86；95%CI为1.51-5.40)、SLAM-R(HR=1.09；95%CI为1.04-1.14)和LDL-胆固醇(HR=1.00；95%CI为1.00-1.01)。在去除终点事件中蛋白尿的替代模型中，羟氯喹的使用也与发生肾脏损害的时间推迟相关，具有显著的统计学意义(HR=0.38；95%CI为0.16-0.86)。
生存分析-如图2a所示，服用羟氯喹的患者在5年和10年发生肾损害的累积概率分别为20%和38%，而未服用羟氯喹的患者分别为47%和70%(p≤0.)。
如图2b所示，未服用羟氯喹的患者在5年和10年发生世界卫生组织定义的IV级肾小球肾炎患者的相应数字分别为65%和85%，而服用羟氯喹的患者在5年和10年发生IV级肾小球肾炎患者的相应数字分别为30%和43%(p0.)。
讨论
在这项研究中，我们已经表明，在调整了与其摄入量相关的混杂变量后，不论结局指标是否包括蛋白尿，羟氯喹可以延缓狼疮性肾炎患者肾损害的进展。这些数据与系统性红斑狼疮患者的预后有关，因为肾损伤是这些患者发病和死亡的最重要原因之一，它给患者和社会带来了负担，并承担了与系统性红斑狼疮治疗相关的很大一部分医疗费用。临床上，系统性红斑狼疮患者的肾脏受累的发生率在整个病程中高达75%，在另外一些研究中，20%以上的患者出现了肾脏损害。尽管我们意识到肾脏受累和损害是一个连续的过程，在狼疮性肾炎中观察到的一些组织病理学改变确实表明“组织损害”，但是这些并没有被记录在损害指标中。此外，这些组织病理学改变在治疗后是可逆的，尽管这并不是所有患者都会发生。因此，为了这项研究的目的，我们根据所用的定义将肾脏受累和损害区分开来。根据SDI的定义，肾损害是一个复合终点，然而，在排除即使6个月后仍可以逆转的蛋白尿指标后，羟氯喹仍然可以发挥明显的肾脏保护作用。一些人员在开展更有意义的研究来确定肾脏损害的可能预测因子，以开发比以前更好的治疗策略。然而，关于可以延缓狼疮性肾炎发生或延缓肾功能衰竭的药物有限。我们的结果强化了Kasitanon等人的结果，表明当膜性狼疮性肾炎患者接受霉酚酸酯治疗时，加入羟氯喹更有可能出现缓解。而Sisóetal的最新数据表明，在狼疮性肾炎发病前使用抗疟药可能会防止肾功能衰竭的发生。尽管我们没有采用倾向性评分分析来调整混淆性，但所有羟氯喹服用者和不服用者之间不同的变量都被包括在分析中，几个研究人员注意到回归模型提供了与通过倾向性评分分析结果类似的结果，因此，使用这种方法得出的推论应该被认为是完全可靠的。
我们的发现可以用许多机制来解释。首先，抗疟药具有免疫调节特性；它们抑制细胞内的Toll样受体(TLRs)以及细胞内核物质的运输，防止自身抗体的形成和浆细胞样树突状细胞的激活，从而减少狼疮活动性的标志物干扰素α的产生。第二，抗疟药具有温和的抗凝作用，抑制血小板聚集和粘附，降低血液粘度和血栓大小。第三，抗疟药有助于血糖和血脂的控制。因此，通过防止自身抗体和免疫复合物的形成，减轻炎症，并在血管内皮细胞水平发挥有利作用，抗疟药可能有助于狼疮性肾炎患者产生适当的治疗反应，延缓肾损害的进展。然而，我们无法获得羟氯喹的确切剂量或发挥这种有益效果所需的时间长度，因为这些数据没有在我们的研究访问中获得。然而，值得注意的是，尽管没有发生肾损害的人的平均每日羟氯喹剂量与发生肾损害的人相当，但第一组的最大平均剂量高于第二组，这再次支持了它的保护作用。
值得注意的是，我们的研究有一定的局限性。首先，我们不能将流行病学上的肾损害病例纳入我们的研究，因此从收集的数据中无法推断肾损害和羟氯喹使用之间的确切时间关系。其次，在研究中，羟氯喹的使用是以非盲法的方式记录下来的，然而，这项研究中检验的假设是随后发生的，因此也不太可能发生系统性偏差。第三，所有自身抗体只检查了一次；这可能会显著影响肾损伤和aPL抗体之间的可能关系，而aPL抗体往往随着时间的推移会有很大的波动。最后，尽管种族被纳入了多变量分析，所提供的数据可能适用于与我们的LUMINA患者特征相似的患者，因为没有进行特定种族的分析，所以我们不能完全断定它适用于每个种族的患者。
结论
综上所述，使用多变量分析进行指正混杂校正，证明羟氯喹可以延缓狼疮性肾炎患者肾损害的发生。参考文献：Pons-Esteletal.-9-ArthritisCareandResearch-annotated
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