狼疮性肾炎（LN）发生在多达60%的成人系统性红斑狼疮（SLE）中，且是预后不良的预测因子。环磷酰胺（CYC）目前被认为是提高狼疮性肾炎患者生存率的最有效的免疫抑制药物。
我们所开展的本次前瞻性研究旨在确定谷胱甘肽S转移酶Pi-1（GSTP1）基因型对CYC免疫抑制治疗的疗效和安全性的影响。
所有患者均为来自YSH医院风湿病科的LN患者，根据LN治疗指南，给予这些患者为期6个月的CYC免疫抑制治疗。采用聚合酶链反应限制性片段长度多态性方法测定了GSTP1基因型的I/I、I/V和V/V频率。通过比较24小时尿蛋白水平和评估CYC免疫抑制治疗启动后3个月和6个月的缓解率，评价野生型GSTP1（i/i）和多态性GSTP1（i/v或v/v）基因型LN患者CYC免疫抑制治疗的疗效。通过回顾CYC治疗后第10天的全血图结果评估CYC相关的骨髓毒性。
本研究共纳入95名LN患者。其中，I/I、I/V和V/VGSTP1基因型的频率分别为54.7%、41.1%和4.2%。在CYC治疗后的3个月和6个月，野生和多态性基因型组的平均24小时尿蛋白均显著低于基线水平（p0.）。在24小时尿蛋白水平的变化、3个月和6个月时的缓解率或骨髓毒性方面，野生型和多态性基因型组之间没有显著差异。
经过6个月CYC免疫抑制治疗，野生型GSTP1（I/I）和多态性GSTP1（I/V或V/V）基因型的LN患者在疗效及安全性方面无统计学差异。
谷胱甘肽S-转移酶(glutathioneS-transferases，GSTs)是细胞内降解生物异源物质(xenbiotics)的一类酶，GSTπ/GSTpi/GSTp是人体内的一种重要活性亚型；有丝分裂原激活的蛋白激酶(mitogen-activatedproteinkinase，MAPK)途径能够调节真核细胞凋亡、增殖、分化和应激。年国际上首次报道GSTpi能够在MAPK信号途径中起调节作用,其作用机制如下：在正常生长条件下，GSTpi以单体形式与JNK(c-JunN-terminalkinase)形成复合物,抑制JNK活性；UV照射或H_2O_2处理细胞后，GSTpi自身形成二聚体/多聚体，导致GSTpi-JNK复合物解离，JNK的抑制被解除，JNK被磷酸化激活后激活转录因子c-Jun，c-Jun的激活能进一步促进GSTpi基因的转录，进而合成新的GSTpi蛋白单体，该单体又能反馈抑制JNK。后续研究发现GSTpi也能够抑制JNK激酶的上游激酶ASK1的活性。上述研究揭示GSTpi酶在细胞内除能通过降低异源物质而改变细胞的ROS平衡外，其蛋白本身还具有特异性地抑制MAPK信号转导途径中JNK激酶和JNK上游激酶的新功能。
参考文献
Thu,K.Khine,etal."EffectofGSTP1polymorphismonefficacyandsafetyofcyclophosphamideaggressivetherapyinlupusnephropathypatients."DrugsTherapyPerspectives1().
审核于小勇
编辑李现成
编译王宇扫一扫下载订阅号助手，用手机发文章赞赏
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