近年来，随器官捐献供肾持续增加，肾移植术后移植肾功能延迟恢复(DGF)患病率呈明显上升趋势，严重影响患者预后改善。因此优化DGF受者免疫抑制方案对提高存活率、促进预后改善具有重要价值。吗替麦考酚酯(MMF)是目前肾移植术后用于免疫抑制的首选药物，本研究选取51例肾移植术后DGF受者，经分组对比，探讨低剂量MMF的应用价值。具体分析如下。
资料和方法
1.1一般资料医院肾移植术后DGF受者51例(年8月至年8月)，简单随机化分为两组。其中低剂量组(26例)：女12例，男14例，年龄23～58岁，平均(35.96±5.38)岁；原发疾病：22例慢性肾小球肾炎，1例多囊肾，3例糖尿病肾病。
标准剂量组(25例)：女10例，男15例，年龄24～59岁，平均(36.10±4.77)岁；原发疾病：20例慢性肾小球肾炎，2例多囊肾，3例糖尿病肾病。两组基本资料(年龄、性别、原发疾病)均衡可比(P＞0.05)。本研究均经本院医学伦理委员会批准。
纳入标准：符合肾移植术指征；首次肾移植者；术前群体反应性抗体Ⅰ、Ⅱ类均在10.0%以下；患者及家属均签署知情同意书。
排除标准：既往有MMF药物过敏史者；淋巴细胞毒交叉配合试验≥5.0%；心、肝等重要脏器器质性病变者；肺部感染者；合并急慢性腹泻或活动性消化道溃疡者；白细胞＜3.5×/L，血小板＜70×/L；多器官联合移植或存在其他任何器官移植史者；精神行为异常者。
1.2方法两组术前均静脉滴注50mg/d抗胸腺细胞球蛋白，持续6d；静脉滴注40mg/kg甲泼尼龙，持续6～7d，同时根据CYP3A5基因型初期口服0.08～0.15mg/(kg·d)他克莫司，术后0～6个月他克莫司浓度控制在8～12μg/L。
标准剂量组均于术后48h予以标准剂量MMF治疗，即体重≥70.0kg者，口服1.5～2.0g/d；体重50.0～69.0kg者，口服1.5g/d，分早晚两次。低剂量组均于术后48h予以低剂量MMF治疗，即体重≥70.0kg者，口服1.0～1.5g/d；体重50.0～69.0kg者，口服1.0g/d，分早晚两次。
检测方法：于术后第5d服药前(0h)及服药后0.5、1、1.5、2、3、4、6、8、10、12h空腹取外周静脉血2mL，以酶放大免疫分析法检测血样中MPA，并按照各时间点MPA血药浓度绘制浓度—时间曲线，监测谷浓度(MPA-C0)、峰浓度(MPA-Cmax)、达峰时间(MPA-Tmax)、浓度—时间曲线下面积(MPA-AUC0-12h)。
1.3观察指标比较两组术后第5dMPA-C0、MPA-Cmax、MPA-Tmax、MPA-AUC0-12h。采用全自动生化分析仪比较两组术后0h、术后6个月肾功能指标。统计两组并发症(肺部感染、泌尿系感染、白细胞减少症、BPAR、胃肠道不良事件)发生率。
1.4统计学方法采用SPSS22.0统计学软件处理数据，计量资料以x±s表示、t检验，计数资料用n(%)表示、χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。
结果
2.1两组术后第5dMAP血药浓度比较两组术后第5dMPA-C0、MPA-Tmax、MPA-AUC0-12h比较无显著差异(P＞0.05)；低剂量组术后第5dMPA-Cmax低于标准剂量组(P＜0.05)。见表1。
2.2两组Scr、BUN水平比较两组术后0hScr、BUN水平比较无显著差异(P＞0.05)；术后6个月Scr、BUN水平较术后0h下降(P＜0.05)；术后6个月两组Scr、BUN水平比较无显著差异(P＞0.05)。见表2。
2.3两组并发症发生率比较两组泌尿系感染、白细胞减少症、BPAR、胃肠道不良事件发生率比较无显著差异(P＞0.05)；低剂量组肺部感染发生率低于标准剂量组(P＜0.05)。见表3。
讨论
现阶段MMF联合钙调神经蛋白抑制剂及类固醇激素类药物的三联免疫抑制方案在肾移植术后已得到临床广泛认可。MMF口服后可快速水解脱酯转化为活性代谢物MMP，非竞争性阻断鸟嘌呤核苷酸合成，从而防止T、B淋巴细胞增殖，最终达到免疫抑制的目的。
本研究通过检测对比不同剂量MMF在肾移植术后DGF受者的MPA血药浓度变化发现，低剂量组术后第5dMPA-Cmax低于标准剂量组(P＜0.05)，提示低剂量MMF有助于控制肾移植术后DGF受者MAP血药浓度，分析机制可能为肾移植术后早期胃肠道功能未完全恢复。而两组术后第5dMPA-C0、MPA-Tmax、MPA-AUC0-12h比较无显著差异(P＞0.05)，推测与MMF药代动力学复杂，个体代谢差异较大有一定关联性。同时，本研究数据还表明，术后6个月低剂量组Scr、BUN水平与标准剂量组比较无显著差异(P＞0.05)。说明标准剂量MMF与低剂量MMF在改善肾功能方面效果相当。
另外，肾移植术后DGF受者MPA葡糖醛酸化物排泄显著减少，经肠肝循环可再次解离为MPA，进而增加血MPA水平，减少MMF口服剂量，从而保证MPA暴露量控制在目标范围内，降低对BPAR、白细胞减少症等并发症的影响。李金锋等研究显示，与标准剂量MMF相比，低剂量MMF应用于肾移植术后DGF受者，感染率可降低至18.8%，不增加BPAR发生风险。在此基础上，本研究结果显示，两组泌尿系感染、白细胞减少症、BPAR、胃肠道不良事件发生率比较无显著差异(P＞0.05)，低剂量组肺部感染发生率低于标准剂量组(P＜0.05)。可见低剂量MMF能降低肾移植术后DGF受者肺部感染发生率，且未明显增加白细胞减少症、BPAR、胃肠道不良事件发生风险。
综上可知，低剂量MMF应用于肾移植术后DGF受者，能有效保证MAP血药浓度，降低肺部感染发生率。
文章来源：王凯.低剂量吗替麦考酚酯在肾移植术后移植肾功能延迟恢复受者中的应用[J].临床研究,,29(05):53-54.
*本文仅供交流学习，文章版权归原作者所有；图片来源于摄图网
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